Einfluss des PPARγ Agonisten Pioglitazon auf murine Knochenmarksmakrophagen im Kontext des Mammakarzinoms

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-381007
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.38100

Lüke, Florian

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Date of publication of this fulltext: 29 Nov 2019 06:23

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	29 November 2019
Referee:	Prof. Dr. Tobias Pukrop
Date of exam:	29 November 2018
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin III (Hämatologie und Internistische Onkologie)
Keywords:	Brustkrebs, Biomodulation, PPARγ, TAM, E-Cadherin
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	38100

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Abstract (German)

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Die Behandlung metastasierter Brustkrebserkrankungen stellt bis heute eine große therapeutische Herausforderung dar und die Überlebenszeiten sind, insbesondere beim triple negativen Brustkrebs, weiterhin kurz. Zur Erkrankung zählt aber nicht nur der Tumor selbst, sondern auch ein Netzwerk an Stromazellen und extrazellulärer Matrix. So genannte Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) nehmen dabei wesentlichen Einfluss auf die Kontrolle und Metastasierung der Erkrankung. TAMs zeigen in der Regel einen immunsupprimierenden und protumorigenen Phänotyp. Über die Sekretion von Proteasen schwächen sie die Barriere der Basalmembran und begünstigen Metastasierung von Tumorzellen. Außerdem können sie durch die Sekretion von Wnt die Invasivität der Tumorzellen verbessern. Daneben zeichnen sie sich aber auch durch eine hohe morphologische und metabolische Plastizität aus, was sie zu einem interessanten therapeutischen Ziel macht. PPARγ wird in Makrophagen exprimiert und es existiert mit dem Thiazolidiendienon Pioglitazon ein PPARγ–Agonist, der bereits als Medikament zugelassen ist. Pioglitazon wurde schon bei einigen Krebserkrankungen wie dem Prostatakarzinom, dem Aderhautmelanom und der Chronisch myeloischen Leukämie erfolgreich eingesetzt.
In dieser Arbeit wurde der Einfluss von Pioglitazon auf den Phänotyp muriner Knochenmarksmakrophagen (MDM) als Modell für TAM untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon eine Wnt und PI3K unabhängige Steigerung der E-Cadherin-Expression induziert. Inflammatorische Proteine wie TNFα und IL-1β werden durch Pioglitazon tendenziell unterdrückt. Die Expression von E-Cadherin ist bei Makrophagen ein Merkmal antiinflammatorischer, alternativ aktivierter Makrophagen. Diese werden in der Literatur mit der Förderung von Tumorwachstum in Verbindung gebracht. Auf der anderen Seite ist E-Cadherin Voraussetzung für die Induktion von Granulomen und den Aufbau einer pseudoepithelialen Barriere, die eine Tumorprogression verhindern kann. Der Phänotyp eines Pioglitazon stimulierten MDM liegt dabei näher am antiinflammatorischen Typus als am inflammatorischen Typus. Der positive, therapeutische Nutzen könnte damit im Aufbau einer pseudoepithelialen Barriere in Verbindung mit einer verbliebenen tumoriziden Entzündungsaktivität liegen. Hier sind weiterführende Untersuchungen in vitro und in vivo notwendig um diese Fragen zu klären.

Translation of the abstract (English)

Treating metastasised breat cancer is still a major challenge for physicians today as overall survival, especially in triple negative breast cancer patients, is still very short. When looking at the disease one should not only concentrate on the tumor cells alone, but also look at the network of stroma cells and extracellular matrix that sourround the the actual tumor or metastasis. Within this network, so called tumor associated macrophages (TAM), exert major influence on tumor control and metastasis. TAM usually show an immunosuppressive and protumorigenic phenotype. Secretion of proteases by TAMs weaken the barrier of the basal membrane und promote metastasis of tumor cells. Furthermore, TAMs are able to improve invansion of tumor cells by secretion of Wnt. A different interesting feature of macrophages is their high metabolic and morphologic plasticity, making them a interesting therapeutic target. Macrophages express PPARγ, a nuclear receptor, which can be targeted by the PPARγ agonist pioglitazone, a substance that has been approved as an antidiabetic drug. Pioglitazon has already been successfully used in therapeutic regimens for treating prostate cancer, uveal melanoma and chronic myeloid leukemia.
In this thesis I investigated the influence of pioglitazone on the phenotype of murine marrow derived macrophages (MDM) as a model for TAM. I was able to show that pioglitazone induces a Wnt and PI3K independent induction of E-Cadherin expression. Inflammatory cytokines like TNFα abd IL-1β are being repressed by pioglitazone. Expression of E-Cadherin in macrophages is usually a feature of anti-inflammatory, alternatively activated macrophages. According to the literature, this phenotypecorrelates with promotion of tumor growth. On the other hand, E-Cadherin is a prerequisite for granuloma formation and building of pseudoepithelial barriers, that might inhibit tumor growth. After stimulation with pioglitazone macrophages tend to adapt a phenotype closer to an alternatively activated macrophage than to an inflammatory macrophage. The positive effect of a pioglitazone activated macrophage might lie in the ability to form a pseudoepithelial barrier, while retaining some tumoricidal inflammatory activity. More expereiments in vitro as well as in in vivo are needed to shed more light on these questions.

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