REELIN/DISABLED-1-signaling in glioma cell migration and invasion

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	22 January 2019
Referee:	Prof. Dr. Markus J. Riemenschneider and Prof. Dr. Eugen Kerkhoff
Date of exam:	9 January 2019
Institutions:	Medicine > Abteilung für Neuropathologie
Keywords:	REELIN; DISABLED-1; glioblastoma; tumor; migration; invasion; cell motility;
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	38249

Abstract (English)

The proteins Reelin and Disabled-1 (DAB1) are known to be key regulators in embryonal development of the central nervous system by controlling neuronal migration. Latest research revealed that Reelin/DAB1 signaling exhibits tumor suppressive functions in several cancers (e.g. hepatocellular carcinoma, breast cancer, esophageal cancer or pancreatic cancer), but until now, effects of Reelin and ...

Abstract (English)

The proteins Reelin and Disabled-1 (DAB1) are known to be key regulators in embryonal
development of the central nervous system by controlling neuronal migration. Latest research
revealed that Reelin/DAB1 signaling exhibits tumor suppressive functions in several cancers
(e.g. hepatocellular carcinoma, breast cancer, esophageal cancer or pancreatic cancer), but
until now, effects of Reelin and DAB1 on brain tumors were mostly unknown. As previous
work of our laboratory indicated frequent epigenetic inactivation of Reelin in high-grade
gliomas, research was pursued by examining the motility of glioblastoma cells in response to
Reelin/DAB1 signaling.
In the present doctoral thesis, migration and invasion of U87 and U251 cells, overexpressing
either the intracellular protein DAB1 or the corresponding inactive 5F mutant, was analyzed
after Reelin stimulation. Both, U87 and U251 cells, showed significantly reduced migration
on fibronectin and laminin under the influence of Reelin and DAB1. Further data suggests that
effects of DAB1-independent Reelin signaling, as e.g. on integrins (α3β1 and α5β1 integrin,
for example), might contribute considerably to the tumor suppressive functions of this
pathway. Besides this, also Reelin-independent DAB1 effects induced by other upstream
mediators might play a major role in regulating glioblastoma invasion. Further experiments
comprised matrigel invasion assays as well as the investigation of the underlying downstream
targets of Reelin and DAB1.
Taken together, Reelin and DAB1 were identified as novel players in the regulation of
glioblastoma cell migration suggesting tumor suppressive functions of Reelin/DAB1 signaling
in high-grade gliomas.

Translation of the abstract (German)

Die Proteine Reelin und Disabled-1 (DAB1) sind bekannt für ihren bedeutenden Einfluss auf die Migration von Neuronen während der embryonalen Entwicklung des zentralen Nervensystems. Neueste Untersuchungen zeigen, dass der Reelin/DAB1 Signalweg auch Tumor-supprimierende Wirkungen in zahlreichen Karzinomen, wie beispielsweise dem Mamma-, Ösophagus-, Pankreas- oder heptatozellulären Karzinom, ...

Translation of the abstract (German)

Die Proteine Reelin und Disabled-1 (DAB1) sind bekannt für ihren bedeutenden Einfluss auf
die Migration von Neuronen während der embryonalen Entwicklung des zentralen
Nervensystems. Neueste Untersuchungen zeigen, dass der Reelin/DAB1 Signalweg auch
Tumor-supprimierende Wirkungen in zahlreichen Karzinomen, wie beispielsweise dem
Mamma-, Ösophagus-, Pankreas- oder heptatozellulären Karzinom, aufweist. Dennoch ist die
Bedeutung von Reelin und DAB1 für gliale Tumoren bis dato weitestgehend unbekannt. Da
frühere Arbeiten unseres Labors eine epigenetische Inaktivierung von Reelin in hochgradig
malignen Gliomen ergaben, wurden diese Ergebnisse durch Motilitäts-Analysen von
Glioblastomzellen nach Modulation des Reelin/DAB1 Signalweges weitergehend funktionell
untersucht.
Die vorliegende Doktorarbeit untersuchte die Migration und Invasion von U87 und U251
Glioblastomzellen, die entweder das intrazelluläre Protein DAB1 oder das inaktivierte 5F
DAB1 überexprimierten. Die Experimente erfolgten ohne oder mit Stimulation durch Reelin.
Sowohl U87, als auch U251 Zellen zeigten hier signifikant verminderte Migration auf
Fibronektin und Laminin unter dem Einfluss von Reelin und DAB1. Darüberhinaus lassen
unsere Daten erkennen, dass Reelin auch DAB1-unabhängige Effekte auf die Migration zeigt
(z.B. durch α3β1 und α5β1 Integrin vermittelt). Außerdem ergaben sich auch Hinweise auf
Reelin-unabhängige DAB1-Effekte auf die Migration, die z.B. durch alternative
vorgeschaltete Mediatoren induziert werden. Weitere Experimente in dieser Doktorarbeit
umfassen Matrigel-basierte Invasions-Assays und eine Analyse möglicher nachgeschalteter
Moleküle im Reelin/DAB1-Signalweg.
Zusammengefasst konnten Reelin und DAB1 im Rahmen dieser Doktorarbeit als neue
Regulatoren der Migration in Glioblastomen nachgewiesen werden, was belegt, dass der
Reelin/DAB1 Signalweg in hochgradig malignen Gliomen Tumor-supprimierende Funktionen
besitzt.

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