Objective:
To evaluate safety, tolerability and feasibility of long-term treatment with Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), a well-known hematopoietic stem cell factor, guided by assessment of mobilized bone marrow derived stem cells and cytokines in the serum of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) treated on a named patient basis.

Methods:
36 ALS patients were treated with subcutaneous injections of G-CSF on a named patient basis and in an outpatient setting. Drug was dosed by individual application schemes (mean 464 Mio IU/month, range 90-2160 Mio IU/month) over a median of 13.7 months (range from 2.7 to 73.8 months). Safety, tolerability, survival and change in ALSFRS-R were observed. Hematopoietic stem cells were monitored by flow cytometry analysis of circulating CD34+ and CD34+CD38− cells, and peripheral cytokines were assessed by electrochemoluminescence throughout the intervention period. Analysis of immunological and hematological markers was conducted.

Results:
Long term and individually adapted treatment with G-CSF was well tolerated and safe. G-CSF led to a significant mobilization of hematopoietic stem cells into the peripheral blood. Higher mobilization capacity was associated with prolonged survival. Initial levels of serum cytokines, such as MDC, TNF-beta, IL-7, IL-16, and Tie-2 were significantly associated with survival. Continued application of G-CSF led to persistent alterations in serum cytokines and ongoing measurements revealed the multifaceted effects of G-CSF.

Conclusions:
G-CSF treatment is feasible and safe for ALS patients. It may exert its beneficial effects through neuroprotective and -regenerative activities, mobilization of hematopoietic stem cells and regulation of pro- and anti-inflammatory cytokines as well as angiogenic factors. These cytokines may serve as prognostic markers when measured at the time of diagnosis. Hematopoietic stem cell numbers and cytokine levels are altered by ongoing G-CSF application and may potentially serve as treatment biomarkers for early monitoring of G-CSF treatment efficacy in ALS in future clinical trials.

Fragestellungen:
Die vorliegende Arbeit umfasst retrospektive Analysen experimenteller Langzeitbehandlungen mit G-CSF, ein gut bekannter Wachstumsfaktor hämatopoetischer Stammzellen, bei ALS-Patienten und untersucht den möglichen Einsatz hämatopoetischer Stammzellen und unterschiedlicher Zytokine bei diesen individuellen experimentalen Therapieversuchen.

Methoden:
36 ALS-Patienten wurden individuelle experimentale Therapieversuche mit G-CSF s.c. im ambulanten Setting angeboten. Die Medikamentendosis und -applikation wurden individuell angepasst. Sicherheit, Verträglichkeit, Überlebenszeit und Krankheitsprogression wurden erfasst, hämatopoetische Stammzellen sowie Zytokinspiegel im Blut wurden wiederholt analysiert.

Ergebnisse:
Individuelle Langzeitbehandlungen mit G-CSF wurden gut vertragen und waren sicher. G-CSF führte zu einer signifikanten Mobilisation hämatopoetischer Stammzellen ins Blut und eine höhere Stammzellmobilisation war mit einer längeren Überlebenszeit der ALS-Patienten assoziiert. Die initialen Blutspiegel unterschiedlicher Zytokine wie MDC, TNF-beta, IL-7, IL-16 und Tie-2 waren signifikant mit der Überlebenszeit assoziiert. Die fortgesetzten G-CSF-Gaben beeinflussten mehrere Zytokinspiegel und beleuchteten die vielfältigen Wirkungen des Medikamentes.

Schlussfolgerungen:
Individuelle experimentale Therapieversuche mit G-CSF sind bei ALS-Patienten sicher und durchführbar. Möglicherweise übt G-CSF vorteilhafte Wirkungen über neuroprotektive und -regenerative Effekte, durch Mobilisation hämatopoetischer Stammzellen und den Einfluss auf pro- und anti-inflammatorische Zytokine sowie Angiogenesefaktoren aus. Zytokine und hämatopoetische Stammzellen können als Biomarkerkandidaten bei der ALS-Erkrankung herangezogen werden.