In this thesis the importance of monocyclopropanated pyrroles as a valuable intermediate for the design of highly functionalized five- and six-membered nitrogen containing heterocycles has been shown. Previously, the ring-opening of rather activated exocyclic carbon-carbon bond of cyclopropanes was realized, while the cleavage of non-activated carbon-carbon bond was challenging in the area for ...
Abstract (English)
In this thesis the importance of monocyclopropanated pyrroles as a valuable intermediate for the design of highly functionalized five- and six-membered nitrogen containing heterocycles has been shown. Previously, the ring-opening of rather activated exocyclic carbon-carbon bond of cyclopropanes was realized, while the cleavage of non-activated carbon-carbon bond was challenging in the area for the long time. In the first part of the thesis we put our efforts to develop the general method of desired ring expansion on cyclopropane ring system. Delightfully, highly regio- and diastereoselective palladium-catalyzed Heck cross-coupling of monocyclopropanated pyrroles with hetero/aryl halides with concurrent ring-opening of the non-activated cyclopropane bond has been realized, delivering highly functionalized dihydropyridines and pyridines. The developed general method demonstrated the wide scope of transformation between cycloadducts and various aryl and heteroaryl substrates. Despite steric hindrance the introduction of an ester or a formyl group into the 3-position of the cyclopropanated pyrrole also proceed well in cross-coupling reaction delivering highly functionalized dihydropyridines. Notable, employing enantiopure cyclopropanated pyrrole, this transformation occurred with perfect chirality transfer, in which the Heck-arylation occurs from the convex face of the bicycle. In addition, a one-pot synthesis of biaryl pyridine was realized: starting from the Heck coupling to dihydropyridine, the subsequent addition of oxidant (DDQ) to the reaction mixture resulted in desired 2-arylpyridines, which are very important pharmacophores, albeit challenging in the preparation. Pleasantly, the substitution of alcohol on cyclopropyl group, instead of classical donor-acceptor group, also provide the desired transformation, presenting the generosity of developed palladium catalyzed Heck cross-coupling method. Finally, the transformations of corresponding dihydropyridines as a suitable intermediate was demonstrated.
In the second section of the thesis, the visible light mediated ring opening of α-bromoketone furnishing valuable five membered nitrogen containing pyrrolidone derivatives was demonstrated. The irradiation of α-bromoketone thorough the oxidative quenching cycle provided the fast ring-expansion, delivering ring-opening product. The trapping products were formed utilizing oxidative quenching cycle between substrate α-bromoketone and electron enriched heterocycles. The synthesized 5-substituted 3-pyrrolidin-2-one derivatives are important intermediates and highly desirable in natural product synthesis and medicinal chemistry.
Visible-light-promoted catalyzed reaction between cyclopropanated pyrrole derivatives and arylsulfonyl chlorides gave rise to the construction of sulfur containing products through the simple C–S bond-formation, which was discussed in the third section of the thesis. In addition, the direct C–H arylation of cyclopropanated pyrroles with nitrobenzenediazonium tetrafluoroborate substrate in DMF was obtained, delivering arylated cyclopropane. The provided aryl and arylsulfonylated cyclopropanes can serve a as building block for further transformation to construct complex structure molecules.
Translation of the abstract (German)
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Anwendung einfach-cyclopropanierter Pyrrole als Ausgangsmaterial zur Synthese von funktionalisierten fünf- und sechsgliedrigen Stickstoff-Heterocyclen. Während die Ringöffnung aktivierter exocyclischer C–C-Bindungen in Cyclopropanen bekannt ist, stellt der Bruch der unaktivierten C–C-Bindung, und damit die Ringerweiterung, schon lange eine Herausforderung ...
Translation of the abstract (German)
Die vorliegende Arbeit beschreibt die Anwendung einfach-cyclopropanierter Pyrrole als Ausgangsmaterial zur Synthese von funktionalisierten fünf- und sechsgliedrigen Stickstoff-Heterocyclen. Während die Ringöffnung aktivierter exocyclischer C–C-Bindungen in Cyclopropanen bekannt ist, stellt der Bruch der unaktivierten C–C-Bindung, und damit die Ringerweiterung, schon lange eine Herausforderung dar. Im ersten Teil der Arbeit wird eine Methode für ebendiese Ringerweiterung beschrieben. Zu unserer Freude konnte eine regio- und diastereoselektive palladiumkatalysierte Heck-Kopplung von monocyclopropanierten Pyrrolen mit (hetereo)arylhalogeniden und damit einhergehender Ringerweiterung durchgeführt werden, um hochfunktionalisierte Dihydropyridine und Pyridine darzustellen. Die entwickelten Reaktionsbedingungen ermöglichen die Umsetzung einer großen Bandbreite sowohl von Cycloaddukten als auch Aryl- und Heteroarylhalogeniden. Trotz erhöhten sterischen Anspruchs hinderte die Einführung eines Esters oder einer Formylgruppe in 3-Position des Pyrrols die Reaktivität in der Kreuzkupplung nicht und ermöglichte die Darstellung hochfunktionalisierter Dihydropyridine. Bei Verwendung von enantiomerenreinem cyclopropaniertem Pyrrol wurde ein vollständiger Übertrag der Chiralität beobachtet, da die Heck-Reaktion nur von der convexen Seite des Bicyclus stattfinden kann. Weiterhin wurde eine Ein-Topf Synthese von Arylpyridinen entwickelt, wobei die aus der Heckkupplung erhaltenen Dihydropyridine durch Addition eines Oxidans (DDQ) zu den erwarteten 2-Arylpyridinen umgesetzt wurden, welche einen sonst schwer darzustellenden Pharmakophor darstellen. Erfreulicherweise konnte auch ein Alkohol an der Cyclopropylgruppe, statt des klassischen Donor-Akzeptor-Systems, verwendet werden, was die Substratbreite der entwickelten Palladiumkatalysierten Heckkupplung hervorhebt. Zuletzt wurden weitere Transformationen der Dihydropyridine unternommen, um ihren Nutzen als Intermediate bei der Naturstoffsynthese zu zeigen.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die durch sichtbares Licht mediierte Ringöffnung von α-Bromoketon zu wertvollen fünfgliedrigen Pyrrolidinderivaten gezeigt. Die Umsetzung von α-Bromoketon durch den oxidativen Cyclus eines Photokatalysators ergab eine schnelle Ringöffnung die zu Produkt führte. Die Additionsprodukte unter Nutzung des oxidativen Cyclus in Gegenwart elektronenreicher Heterocyclen gewonnen.
Die Photoreaktion zwischen cyclopropanierten Pyrrolen und Arylsulfonylchloriden führte zu den schwefelhaltigen Produkten durch die Addition eines Schwefelradikals, welche im dritten teil der vorliegenden Arbeit behandelt wird. Zusätzlich wurde eine Arylierung der cyclopropanierten Pyrrole durch Umsetzung mit Nitrobenzoldiazoniumtetrafluoroborat in DMF erreicht, was zu aryliertes Produkt führte. Die erhaltenen Aryl- und Arylsulfonylcyclopropane können als Ausgangsmaterialien für weitere Umsetzungen dienen, um Moleküle mit anspruchsvoller Struktur zu erhalten.
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