Die molekulare Rolle von Fibronektin im Auge und in der Niere

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	7 October 2020
Referee:	Prof.Dr. Ernst R. Tamm
Date of exam:	7 October 2019
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Anatomie Biology, Preclinical Medicine > Institut für Anatomie > Lehrstuhl für Humananatomie und Embryologie Biology, Preclinical Medicine > Institut für Anatomie > Lehrstuhl für Humananatomie und Embryologie > Prof. Dr. Ernst Tamm
Keywords:	Fibronektin, Auge, Niere
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	40855

Abstract (German)

Fibronektin ist ein ubiquitär exprimiertes Glykoprotein und zentraler Bestandteil der fibrillären extrazellulären Matrix (ECM) der trabekulären Abflusswege für das Kammerwasser im vorderen Auge. Der Widerstand in den Abflusswegen ist verantwortlich für die Entstehung des intraokulären Drucks, des entscheidenden Risikofaktors für axonale Degeneration beim Glaukom. Um die Rolle von Fibronektin bei ...

Abstract (German)

Fibronektin ist ein ubiquitär exprimiertes Glykoprotein und zentraler Bestandteil der fibrillären extrazellulären Matrix (ECM) der trabekulären Abflusswege für das Kammerwasser im vorderen Auge. Der Widerstand in den Abflusswegen ist verantwortlich für die Entstehung des intraokulären Drucks, des entscheidenden Risikofaktors für axonale Degeneration beim Glaukom. Um die Rolle von Fibronektin bei der Aufrechterhalung des introkularen Drucks zu untersuchen, wurde Fibronektin konditionell und induziert im gesamten Organismus durch Anwendung des Tamoxifen-induzierbaren Cre / loxP-Systems in Fn fl/fl Mäusen mit gefloxten Allelen des Fibronektingens ab dem postnatalen Tag 1 deletiert. Zusätzlich kamen Fn fl/fl Mäuse zur Anwendung, in denen durch Kreuzung mit Connective Tissue Growth Factor-überexprimierenden Mäusen die Synthese von Fibronektin in den trabekulären Abflusswegen erhöht war. Quantitative ultrastrukturelle Untersuchungen zeigten, dass die Deletion von Fibronektin zu einer ausgeprägten Reduktion an fibrillärer ECM in den trabekulären Abflusswegen führte, wobei zusätzlich zu Fibronektin auch andere fibrilläre Proteine betroffen waren, wie Kollagen I. Die Reduktion führte nicht zu signifikanten Änderungen des intraokulären Drucks was darauf hindeutet, dass die fibrilläre ECM nicht für den trabekulären Abflusswiderstand verantwortlich ist.
Die Deletion von Fibronektin ging zudem mit einer Bildung von renalen Zysten an der Rinden-Markgrenze einher, die bereits wenige Tage nach Behandlung auftraten und zum weitgehenden Verlust des Nierenparenchyms wenige Wochen nach der Geburt führten. Eine Aufweitung des tubulären und vaskulären Systems als Ursache für die Zystenentstehung wurde ausgeschlossen. Stattdessen zeigten Serien von Semidünnschnitten sowie die immunhistochemische Färbung gegen PDGFR-β eine Auflockerung des renalen Interstitiums. Die pathologischen Veränderungen, die in späteren Phasen auch eine Fibrose einschlossen, wurden nur beobachtet bei einer induzierten Fibronektindefizienz während der ersten Lebenswoche (P 1 oder P 5), nicht jedoch zu einem späteren Zeitpunkt (P 10 oder später) was auf eine wichtige Rolle von Fibronektin in den finalen, nachgeburtlichen Phasen der Entwicklung des renalen Interstitiums hindeutet. Inwieweit Fibronektin und seine Signalwege bei zystischen Nierenerkrankungen des erwachsenen Organismus eine Rolle spielen, muss in weiteren Untersuchungen geklärt werden.

Translation of the abstract (English)

Fibronectin (Fn) is an ubiquitous glycoprotein and component of the fibrillar extracellular matrix (ECM) in the trabecular meshwork outflow pathways. The most critical risk factor for primary open angle glaucoma is an increase in intraocular pressure (IOP) caused by impaired outflow of aqueous humor. To show the impact of Fn on IOP, we deleted it in mutant mice postnatally and ubiquitously via ...

Translation of the abstract (English)

Fibronectin (Fn) is an ubiquitous glycoprotein and component of the fibrillar extracellular matrix (ECM) in the trabecular meshwork outflow pathways. The most critical risk factor for primary open angle glaucoma is an increase in intraocular pressure (IOP) caused by impaired outflow of aqueous humor. To show the impact of Fn on IOP, we deleted it in mutant mice postnatally and ubiquitously via the Tamoxifen-inducible Cre/loxP-system. Furthermore, Fn was deleted in mice with an increased Fn expression in the trabecular meshwork (βB1-CTGF mice). Quantitative and ultrastructural analyses showed that the deletion of Fn results in a substantial reduction of other fibrillar ECM proteins like collagen I. Interestingly, no significant alterations in IOP were observed, indicating that the fibrillar ECM has no or only minor effects on aqueous humor outflow.
Furthermore, the ubiquitous deletion of Fn resulted in cyst development at the corticomedullary border of the kidney. Enlargement of the tubular and vascular system could be excluded, whereas serial sections and immunhistochemical staining against PDGFR-β indicated an enlargement of the interstitium as likely cause of cyst formation. Cyst formation was observed when Fn was deleted at postnatal days (P) 1 and 5, but not at P 10 or later. Fn appears to be important for the structural identity of the kidney interstitium in newborn mice.

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