Steigerung der Todesrezeptor-vermittelten Apoptose durch hyperosmotischen Stress

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	25 Oktober 2019
Begutachter (Erstgutachter):	PD Dr. Dr. Martin Ehrenschwender und PD Dr. Richard Bauer
Tag der Prüfung:	18 Oktober 2019
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene
Stichwörter / Keywords:	TRAIL, apoptosis, death receptor, mitochondrial priming,
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	40884

Zusammenfassung (Deutsch)

Der Todesligand TRAIL stellte nach seiner Entdeckung einen neuen Ansatz dar, selektiv in Tumorzellen Apoptose induzieren zu können. Vor dem Hintergrund, Therapieerfolge gerade auch bei Apoptose resistenten Tumorentitäten erzielen zu wollen, war es Ziel dieser Arbeit, TRAIL-resistente Zelllinien in vitro erneut für die Apoptose sensitivieren zu können. Wir konnten in unserer ...

Zusammenfassung (Deutsch)

Der Todesligand TRAIL stellte nach seiner Entdeckung einen neuen Ansatz dar, selektiv in Tumorzellen Apoptose induzieren zu können. Vor dem Hintergrund, Therapieerfolge gerade auch bei Apoptose resistenten Tumorentitäten erzielen zu wollen, war es Ziel dieser Arbeit, TRAIL-resistente Zelllinien in vitro erneut für die Apoptose sensitivieren zu können. Wir konnten in unserer Arbeit osmotischen Stress im Tumorumfeld als neuen, verstärkenden Faktor einer TRAIL-induzierten Apoptose charakterisieren.

Viele bereits klinisch eingesetzte Zytostatika zielen wirkmechanistisch auf eine Deregulation der Bcl-2 kontrollierten, intrinsischen Apoptose ab und auch in Tumorzellen unter hypertonen Bedingungen zeigte sich, dass das Mitochondrium als Kontrollzentrum der intrinsischen Apoptose entscheidend für eine gesteigerte TRAIL- induzierte Apoptose ist. In Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass durch die Hemmung und Bindung antiapoptotischer Bcl-2 Proteine Tumorzellen in ihrer Fähig-keit proapoptotische Signale kompensieren zu können kompromittiert werden. Mechanistisch konnten wir auch bei hyperosmotischen gestressten Zellen eine Art „mitochondriales Priming“ detekieren, welches zusammen mit dem ankommenden TRAIL-induzierten Todessignal die Zellen vermehrt in die Apoptose treibt. Eine Bcl-xL-Abhängigkeit der mitochondrialen Integrität könnte dabei zelltypspezifisch sein und in anderen Zelllinien von differenten Proteinen abhängen. Ein Transfer in die Klinik könnte perspektivisch auf zwei Wegen erfolgen: Zum einen über weiterführende, mechanistische Untersuchungen mit dem Ziel den Wirkmechanismus des kombinatorischen TRAIL und Osmostress-Einsatzes molekular zu mimikrieren oder über die Generierung eines lokalen, hypertonen Kompartiments.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Attempts to exploit the cytotoxic activity of death receptors (DR) for treating cancer have thus far been disappointing. DR activation in most malignant cells fails to trigger cell death and may even promote tumor growth by activating cell death-independent DR-associated signaling pathways. Overcoming apoptosis resistance is consequently a prerequisite for successful clinical exploitation of DR ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Attempts to exploit the cytotoxic activity of death receptors (DR) for treating cancer have thus far been disappointing. DR activation in most malignant cells fails to trigger cell death and may even promote tumor growth by activating cell death-independent DR-associated signaling pathways. Overcoming apoptosis resistance is consequently a prerequisite for successful clinical exploitation of DR stimulation. Here we show that hyperosmotic stress in the tumor microenvironment unleashes the deadly potential of DRs by enforcing BCL-2 addiction of cancer cells. Hypertonicity robustly enhanced cytotoxicity of tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and other DR ligands in various cancer entities. Initial events in TRAIL DR signaling remained unaffected, but hypertonic conditions unlocked activation of the mitochondrial death pathway and thus amplified the apoptotic signal. Mechanistically, we demonstrate that hyperosmotic stress imposed a BCL-2-addiction on cancer cells to safeguard the integrity of the outer mitochondrial membrane (OMM), essentially exhausting the protective capacity of BCL-2-like pro-survival proteins. Deprivation of these mitochondrial safeguards licensed DR-generated truncated BH3-interacting domain death agonist (tBID) to activate BCL-2-associated X protein (BAX) and initiated mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP). Our work highlights that hyperosmotic stress in the tumor environment primes mitochondria for death and lowers the threshold for DR-induced apoptosis. Beyond TRAIL-based therapies, our findings could help to strengthen the efficacy of other apoptosis-inducing cancer treatment regimens.

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