Immunologische Untersuchungen zur Wirkung von Alemtuzumab auf die adaptive Immunität bei Patienten mit Multipler Sklerose

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	2 July 2020
Referee:	Prof. Dr. Dr. Robert Weißert
Date of exam:	28 May 2020
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Neurologie
Keywords:	Alemtuzumab Mutliple Sklerose IFN-γ Immuntherapie Aktionsmechanismen, Autoantigen, Immunotherapy, mechanism of action, multiple sclerosis, alemtuzumab, autoantigen, T cell
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	43337

Abstract (German)

Alemtuzumab als erst seit wenigen Jahren für die Behandlung der MS zugelassenes Medikament zeigt sich vielversprechend in der Reduktion der Krankheitsaktivität sowohl hinsichtlich klinischer als auch radiologischer oder neurophysiologischer Parameter. Seine Wirkung entfaltet der Antikörper vor allem über die Depletion von B- und T-Lymphozyten, welche sich in der darauffolgenden Zeit ...

Abstract (German)

Alemtuzumab als erst seit wenigen Jahren für die Behandlung der MS zugelassenes Medikament zeigt sich vielversprechend in der Reduktion der Krankheitsaktivität sowohl hinsichtlich klinischer als auch radiologischer oder neurophysiologischer Parameter. Seine Wirkung entfaltet der Antikörper vor allem über die Depletion von B- und T-Lymphozyten, welche sich in der darauffolgenden Zeit unterschiedlich schnell reorganisieren. Die genauen Mechanismen, über die Alemtuzumab die Krankheitsaktivität reduziert, sind allerdings noch nicht geklärt. In dieser Arbeit wurde sowohl die Veränderung des Immunzellrepertoires als auch die Veränderung der zellulären Reaktivität nach einer Alemtuzumab-Behandlung bei fünf Patienten mit schubförmig verlaufender MS untersucht, um weitere Informationen über die Aktionsmechanismen des monoklonalen Antikörpers zu gewinnen. Während des Zeitraums der Probensammlung für die experimentellen Versuche erfolgte außerdem eine Beobachtung des klinischen Verlaufs, der radiologisch gemessenen Krankheitsaktivität sowie der Befunde der Neurophysiologie. Als Stimuli für die isolierten PBMC wurden hier verschiedene Peptide verwendet, die aus dem Gehirn von verstorbenen MS-Patienten eluiert worden waren und für die einige Hinweise auf eine Assoziation mit der MS existieren. Eine Reduktion der Reaktivität in Form der Zahl IFN-γ sezernierender Zellen wurde in Anwesenheit jedes dieser Peptide festgestellt, wobei Signifikanztests für einzelne Peptide jedoch nicht durchgeführt wurden. Insgesamt kann diese Reaktivitätsminderung jedoch nicht als spezifisch für die Stimulation mit den Ligandompeptiden angesehen werden, da die Zahl IFN-γ sezernierender Zellen auch in Anwesenheit von Kontrollpeptiden reduziert war. Die Ergebnisse dieser Studie stehen in Einklang mit der Theorie einer pathogenen Funktion der IFN-γ produzierenden CD4+ Lymphozyten und deuten darauf hin, dass die verzögerte Rekonstruktion dieser Zellart für die langanhaltende Reduktion der Krankheitsaktivität nach Alemtuzumab von entscheidender Bedeutung ist.

Translation of the abstract (English)

Alemtuzumab (anti-CD52 mAb) leads to a long-lasting disease activity suppression in patients with relapsing forms of multiple sclerosis (MS). Its mechanisms of action are not fully understood. In this study, we examined the change of the immune cell repertoire and the cellular reactivity after treatment with alemtuzumab. The measured value was the number of IFN-γ-secreting cells in presence of ...

Translation of the abstract (English)

Alemtuzumab (anti-CD52 mAb) leads to a long-lasting disease activity suppression in patients with relapsing forms of multiple sclerosis (MS). Its mechanisms of action are not fully understood. In this study, we examined the change of the immune cell repertoire and the cellular reactivity after treatment with alemtuzumab. The measured value was the number of IFN-γ-secreting cells in presence of several peptides which had been eluted from the CNS of MS patients and are possible targets of autoreactive cells in MS. The study was performed on blood samples from five relapsing remitting MS patients who had received alemtuzumab because of high disease activity. The patients showed a stabilized disease activity measured in clinical parameters and lesion formation after the treatment. We detected a reduction of the number of IFN-γ-secreting cells in the presence of every tested self-antigen. The number of IFN-γ-secreting cells was also reduced in the presence of non-self-antigens. We also found a clear change in the immune cell repertoire. After an almost complete depletion of all lymphocytes, the cell specificities showed different reconstitution patterns, resulting in different cell fractions. The percentage of CD4+ T-cells was clearly reduced after therapy, whereas the fractions of B-and NK-cells were elevated. When we evaluated the number of IFN-γ-secreting cells in relation to the number of present CD4+ T-cells, we still found a significant reduction. We conclude that the reduction of IFN-γ-secreting cells by alemtuzumab is not only due to a reduction of the CD4+ T-cell- fraction within the PBMC but might also be caused by functional changes or a shift in the distribution of different subtypes in the CD4+ T-cell pool.

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