| License: Creative Commons Attribution 4.0 (2MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-433586
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.43358
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 23 June 2020 |
| Referee: | Prof. Dr. Bernhard Weber |
| Date of exam: | 16 June 2020 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Humangenetik |
| Keywords: | AMD, Altersabhängige Makuladegeneration, Geographische Atrophie, Progression, Wachstum, genetische Assoziation, Genetik, Einflussfaktoren |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 43358 |
Abstract (German)
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Gesamteinfluss der Genetik auf die Progression der geographischen Atrophie im Zuge der altersabhängigen Makuladegeneration zu messen. Darüber hinaus wurden 52 Genvarianten, welche in einer früheren Studie von Fritsche et al. (2016) mit den Spätformen der Erkrankung in Zusammenhang gebracht wurden, auf ihren Einfluss auf die Wachstumsgeschwindigkeit ...
Abstract (German)
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Gesamteinfluss der Genetik auf die Progression der geographischen Atrophie im Zuge der altersabhängigen Makuladegeneration zu messen. Darüber hinaus wurden 52 Genvarianten, welche in einer früheren Studie von Fritsche et al. (2016) mit den Spätformen der Erkrankung in Zusammenhang gebracht wurden, auf ihren Einfluss auf die Wachstumsgeschwindigkeit untersucht. Anhand der in dieser Analyse signifikant mit der Progression assoziierten Varianten und den ihnen zuordenbaren Genloci wurden anschließend Prozesse diskutiert, welche für die Progression der atrophen Form der altersabhängigen Makuladegeneration von Bedeutung sind.
Basis der Studie waren die veröffentlichten Datensätze des AREDS-Forschungsteams. Unter den von ihnen veröffentlichten Farbfunduskopieaufnahmen befanden sich 2.697 Bilder von Patienten mit geographischer Atrophie und vollständig sequenziertem Genom, deren Atrophiefläche ausgemessen werden konnte. Hieraus errechnete sich eine für jeden Patienten individuelle Wachstumsrate. Um sich anderer Einflüsse gewahr zu werden, wurden verschiedene Cofaktoren erhoben und in die Analysen mittels GCTA-Software einbezogen. Zu den aus den Aufnahmen ersichtlichen Faktoren zählen die Fokalität und Fleckzahl, Zeichen einer feuchten AMD, Infiltration des Sehnervs, der AMD-Status des zweiten Auges, die Anzahl und Qualität der Aufnahmen und die Fläche der geographischen Atrophie zu Beginn der Untersuchungen. Von AREDS erhobene Daten, die in die Berechnungen miteinbezogen wurden, umfassen Alter und Geschlecht des Patienten, den Drusenstatus und die AREDS-GA-Kategorie.
Der Datensatz zur Heritabilitätsberechnung umfasste letztendlich Wachstumsraten, Cofaktoren und Genetik von 349 Patienten zwischen 55 und 81 Jahren, wovon 206 Probanden unter einer geographischen Atrophie in beiden Augen litt und 122 zusätzlich zur atrophischen AMD Zeichen einer Neovaskularisation aufwies. Im Schnitt wuchsen die geographischen Atrophien mit einer Geschwindigkeit von 0,316mm/Jahr (SD = 0,28), wobei insbesondere Patienten mit multifokaler GA (0,372mm/Jahr, P-Wert = 7,17e 06) ein beschleunigtes Wachstum aufwiesen, welches weiterhin signifikant mit der Anzahl Atrophieherde korrelierte (P Wert = 2,94e-07). Auch bei Patienten mit bilateraler GA konnte eine etwas erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit nachgewiesen werden (0,320mm/Jahr, P-Wert = 0,008).
Zur Berechnung der Heritabilität kamen die GCTA-Software und das Programm BOLT-REML zur Anwendung. Die Ergebnisse wiesen einen relativ großen Standardfehler auf, dennoch konnte der genetische Anteil an der Progressionsgeschwindigkeit mit Werten um 0,2 (SD = 0,37, P-Wert = 0,29) zumindest andeutungsweise geschätzt werden. Aufgrund des geringen Einflusses der Cofaktoren auf das GA-Wachstum und unter Berücksichtigung des meist höher eingeschätzten genetischen Anteils an der Inzidenz der Erkrankung, wurde die Vermutung aufgestellt, dass der tatsächliche genetische Anteil an der Progression höher liegt als die errechneten 20%.
Weiterhin wurden die 52 AMD-assoziierten Genvarianten auf ihren Einfluss auf die Progression der AMD untersucht. Insgesamt drei der 52 getesteten SNPs erreichten einen statistisch signifikanten P-Wert kleiner als 0,05: rs2230199 in der Nähe des Komplementfaktors C3 (P = 0,006, Steigung = 0,233), rs3750846 bei ARMS2/HTRA1 (P = 0,018, Steigung = 0,169) und rs429358 bei APOE (P = 0,031, Steigung = 0,273). Anhand dieser und unter Berücksichtigung weiterer SNPs, welche das Signifikanzniveau von 0,05 nicht erreichten, wurde der umstrittene Verdacht einer Beteiligung des Komplementsystems an der Progression der geographischen Atrophie erhärtet und Anregungen zur weiteren Untersuchung des Einflusses des Fettstoffwechsels gegeben.
Der dieser Arbeit zugrundeliegende Datensatz wurde für eine weitere, gepoolte Analyse aus insgesamt vier Einzelstudien verwendet. Diese unter anderem auf den Erkenntnissen der vorliegenden Arbeit basierende Publikation konnte, unter Berücksichtigung von insgesamt 935 Patienten, weitere Einblicke in die Heritabilität der altersabhängigen Makuladegeneration ermöglichen.(siehe Grassmann et al., 2019, doi:10.1001/jamaophthalmol.2019.1318)
Letztendlich wurde festgehalten, dass hauptsächlich die geringe Patientenanzahl für den großen Standardfehler der Heritabilitätsberechnungen verantwortlich ist und zukünftige Studien mit einer größeren Stichprobe erforderlich sein werden, um aussagefähigere Ergebnisse zu erhalten. Zudem legt die weiterhin ungeklärte Restvarianz des GA-Wachstums (in der vorliegenden Arbeit 80%) nahe, dass noch zahlreiche unbekannte genetische Einflussgrößen existieren. Um diese zu identifizieren ist ein genomweiter Ansatz nötig, der mittels einer größeren Stichprobe auch seltene Allele einbeziehen kann.
Translation of the abstract (English)
This study aims to measure the overall influence of genetics on the progression of geographic atrophy in late stage age-related macular degeneration. In addition, 52 gene variants, which were significantly associated with the late forms of the disease in a previous study by Fritsche et al. in 2016, were tested for their influence on the growth rate. Processes which might be important for the ...
Translation of the abstract (English)
This study aims to measure the overall influence of genetics on the progression of geographic atrophy in late stage age-related macular degeneration. In addition, 52 gene variants, which were significantly associated with the late forms of the disease in a previous study by Fritsche et al. in 2016, were tested for their influence on the growth rate. Processes which might be important for the progression of the atrophic form of age-related macular degeneration were then discussed on the basis of the variants significantly associated with the progression in this analysis and the gene loci which can be assigned to them.
The study was based on the published data sets of the AREDS research team. Among the color fundus images they published were 2 697 images of patients with geographic atrophy whose atrophy area could be measured and a fully sequenced genome. From these, an individual growth rate was calculated for each patient. In order to be aware of other influences, various cofactors were collected and included in the analyzes using GCTA software. The factors retracted solely from the images include uni- or multifocality and the exact number of spots, signs of wet AMD, optic nerve infiltration, the AMD status of the second eye, the number and quality of the images and the area of geographic atrophy at baseline. Additionally, data collected by AREDS like the patient's age and gender, drusen status, and AREDS GA category were included in the calculations.
The data set for the calculation of heritability ultimately included growth rates, cofactors and genetics of 349 patients between the ages of 55 and 81 years, of whom 206 subjects suffered from geographic atrophy in both eyes and 122 showed signs of neovascularization in addition to „dry“ AMD. On average, the geographic atrophies grew at a rate of 0.316mm / year (SD = 0.28), whereby especially patients with multifocal GA (0.372mm / year, P-value = 7.17e 06) showed accelerated growth, which also correlated significantly with the exact number of atrophy spots (P value = 2.94e-07). A somewhat increased growth rate could also be demonstrated in patients with bilateral GA (0.320mm / year, P-value = 0.008).
The GCTA software and the BOLT-REML program were used to calculate the heritability. The results showed a relatively large standard error, but the genetic influence on the rate of progression could be estimated around 0.2 (SD = 0.37, P-value = 0.29). Due to the small influence of the cofactors on GA growth and after taking into account the mostly higher estimated genetic influence regarding the incidence of the disease, it was assumed that the actual genetic influence on the progression is higher than the calculated 20%.
The 52 AMD-associated gene variants were also tested for their influence on the progression of AMD. A total of three of the 52 SNPs tested achieved a statistically significant P value less than 0.05: rs2230199 in the vicinity of the complement factor C3 (P = 0.006, slope = 0.233), rs3750846 with ARMS2 / HTRA1 (P = 0.018, slope = 0.169) and rs429358 at APO-E (P = 0.031, slope = 0.273). On the basis of this and after taking into account other SNPs, which did not reach the significance level of 0.05, the still controversially discussed involvement of the complement system in the progression of geographic atrophy could be supported and suggestions were given for further investigation of the influence of fat metabolism on late-stage AMD.
The data set for this study was used for a further, pooled analysis from a total of four individual studies. Taking into account a total of 935 patients, this publication, based on the findings of the present work, was able to provide further insights into the heritability of age-related macular degeneration (see Grassmann et al., 2019, doi: 10.1001 / jamaophthalmol.2019.1318)
Ultimately, it was noted that the small number of patients is primarily responsible for the large standard error in our heritability calculations and that future studies with a larger sample size will be required to obtain more powerful results. In addition, the still unexplained residual variance in GA growth (80% in this study) suggests that numerous unknown genetic factors still exist. To identify these, a genome-wide approach examining a large sample size is required, which can also include rare alleles.
Metadata last modified: 25 Nov 2020 16:26
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