| License: Creative Commons Attribution 4.0 (7MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-434408
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.43440
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 7 June 2021 |
| Referee: | Prof. Dr Inga D. Neumann and Dr. Barbara Di Bendetto |
| Date of exam: | 19 June 2020 |
| Institutions: | Biology, Preclinical Medicine > Institut für Zoologie > Tierphysiologie/Neurobiologie (Prof. Dr. Inga Neumann) |
| Keywords: | Astrocytes, synapses, antidepressants |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 570 Life sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 43440 |
Abstract (English)
Major depressive disorder (MDD) is a globally spread and complex neuropsychiatric disorder. The neurobiological underpinnings of MDD are a current matter of study. The strong heterogeneity of its clinical manifestations and the lack of response in some patients make the identification of new targets and the generation of novel treatments an important issue for the treatment of MDD. Therefore, the ...
Abstract (English)
Major depressive disorder (MDD) is a globally spread and complex neuropsychiatric disorder. The neurobiological underpinnings of MDD are a current matter of study. The strong heterogeneity of its clinical manifestations and the lack of response in some patients make the identification of new targets and the generation of novel treatments an important issue for the treatment of MDD. Therefore, the aim of this thesis was to contribute to the discovery of new targets for antidepressants (ADs) to improve MDD treatment. Recently, it was shown in post-morten tissue of MDD patients that the number of glial cells is reduced, accompanied by atrophy of neuronal cells and decreased volume of the prefrontal cortex (PFC). Neuropsychiatric disorders also display disrupted synaptic communication and neuronal connectivity, which are reversed by ADs. Following the hypothesis that a dysregulation in the communication between glial cells and neurons is one of the key factors underlying the development of MDD, I aimed to see the effects of astrocytes on synapse homeostasis upon the effect of ADs.
I focused my study on the PFC and hippocampal areas, hence these areas are known to be highly involved in mood disorders. For examining cell-type specificity, I performed both in vitro and ex vivo experiments from naïve animals in order to not interfere with other physiological changes produced by the disease itself. In the present study, I could observe a reduction in excitatory synaptic densities in vitro, after 48h continuous AD treatment, when neurons were growing in the presence of cortical astrocytes but not when hippocampal astrocytes were present. In the absence of astrocytes or in the presence Astrocyte-Neuron Conditioned Media such effects were not seen, suggesting that a membrane-bound protein might have mediated those effects. Ex vivo experiments also revealed a reduction of synaptic markers in the adult rat PFC after short-term treatment with ADs, but not in other areas such as CA1 and CA3 of the hippocampus. Astrocytes could mediate this fast AD action as there are closely associated to synapses. For these reasons, MEGF10 receptor was studied. This molecule is a transmembrane receptor that participates in synapse elimination mostly during development. Indeed, treatment with ADs for 48 hours (h) triggered an increase in MEGF10 expression in the adult rat PFC and in primary cultured astrocytes. Therefore, the reduction in the number of synaptic densities I observed could be explained by an astrocyte-dependent
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remodelling of synapses following acute AD treatment. In support of this hypothesis, the downregulation of MEGF10 was sufficient to block ADs effects, thus no reduction in synaptic densities was observed. Taken together, these data suggest that MEGF10 could be a potential novel candidate to develop alternative treatment options for diseases characterized by synaptic aberrancies, such as MDD.
Moreover, it is important to understand which major changes are produced in disease conditions. Therefore, part of this thesis aimed to demonstrate the neurobiological basis of the heterogeneity found in depression, using two different animal models with a depressive-like phenotype (HAB, High Anxiety like Behaviour rat and WK, Wistar Kyoto rat). Differences in the number of synaptic densities and in the morphology of neurons have been found in HAB and WK compared to control animals. Finally, further studies should reveal the contribution of MEGF10 to such changes and how a pharmacological treatment may help to re-establish some of those changes.
Translation of the abstract (German)
Major Depression (MDD) ist eine weltweit verbreitete und komplexe neuropsychiatrische Störung. Die neurobiologischen Grundlagen der MDD sind derzeit Gegenstand von Studien. Die starke Heterogenität der klinischen Manifestationen und das mangelnde Ansprechen bei einigen Patienten machen die Identifizierung neuer Ziele und die Generierung neuartiger Behandlungen zu einem wichtigen Thema für die ...
Translation of the abstract (German)
Major Depression (MDD) ist eine weltweit verbreitete und komplexe neuropsychiatrische Störung. Die neurobiologischen Grundlagen der MDD sind derzeit Gegenstand von Studien. Die starke Heterogenität der klinischen Manifestationen und das mangelnde Ansprechen bei einigen Patienten machen die Identifizierung neuer Ziele und die Generierung neuartiger Behandlungen zu einem wichtigen Thema für die Behandlung von MDD. Ziel dieser Arbeit war es daher, einen Beitrag zur Entdeckung neuer Ziele für Antidepressiva (ADs) zur Verbesserung der MDD-Behandlung zu leisten. Kürzlich wurde im postmorten Gewebe von MDD-Patienten gezeigt, dass die Anzahl der Gliazellen verringert ist, begleitet von einer Atrophie der neuronalen Zellen und einem verringerten Volumen des präfrontalen Kortex (PFC). Neuropsychiatrische Störungen zeigen auch eine gestörte synaptische Kommunikation und neuronale Konnektivität, die durch ADs umgekehrt werden. Nach der Hypothese, dass eine Dysregulation in der Kommunikation zwischen Gliazellen und Neuronen einer der Schlüsselfaktoren für die Entwicklung von MDD ist, wollte ich die Auswirkungen von Astrozyten auf die Homöostase von Synapsen auf die Wirkung von ADs untersuchen.
Ich habe meine Studie auf die Bereiche PFC und Hippocampus konzentriert, daher ist bekannt, dass diese Bereiche stark an Stimmungsstörungen beteiligt sind. Zur Untersuchung der Zelltypspezifität führte ich sowohl In-vitro- als auch Ex-vivo-Experimente an naiven Tieren durch, um andere physiologische Veränderungen, die durch die Krankheit selbst hervorgerufen wurden, nicht zu beeinträchtigen. In der vorliegenden Studie konnte ich in vitro nach 48-stündiger kontinuierlicher AD-Behandlung eine Verringerung der exzitatorischen synaptischen Dichte beobachten, wenn Neuronen in Gegenwart von kortikalen Astrozyten wuchsen, nicht jedoch, wenn Hippocampus-Astrozyten vorhanden waren. In Abwesenheit von Astrozyten oder in Gegenwart von Astrozyten-Neuron-konditionierten Medien wurden solche Effekte nicht beobachtet, was darauf hindeutet, dass ein membrangebundenes Protein diese Effekte vermittelt haben könnte. Ex-vivo-Experimente zeigten auch eine Verringerung der synaptischen Marker in der PFC der erwachsenen Ratte nach Kurzzeitbehandlung mit ADs, jedoch nicht in anderen Bereichen wie CA1 und CA3 des Hippocampus. Astrozyten könnten diese schnelle AD-Wirkung vermitteln, da sie eng mit Synapsen verbunden sind. Aus diesen Gründen wurde der MEGF10-Rezeptor untersucht. Dieses Molekül ist ein Transmembranrezeptor, der hauptsächlich während der Entwicklung an der Synapsenelimination beteiligt ist. In der Tat löste die Behandlung mit ADs für 48 Stunden (h) eine Erhöhung der MEGF10-Expression in der adulten Ratten-PFC und in primär kultivierten Astrozyten aus. Daher könnte die von mir beobachtete Verringerung der Anzahl der synaptischen Dichten durch eine Astrozytenabhängigkeit erklärt werden
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Umbau der Synapsen nach akuter AD-Behandlung. Zur Unterstützung dieser Hypothese war die Herunterregulierung von MEGF10 ausreichend, um ADs-Effekte zu blockieren, so dass keine Verringerung der synaptischen Dichten beobachtet wurde. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass MEGF10 ein potenzieller neuer Kandidat für die Entwicklung alternativer Behandlungsoptionen für Krankheiten sein könnte, die durch synaptische Aberranzen wie MDD gekennzeichnet sind.
Darüber hinaus ist es wichtig zu verstehen, welche wesentlichen Veränderungen bei Krankheitszuständen auftreten. Ein Teil dieser Arbeit zielte daher darauf ab, die neurobiologischen Grundlagen der bei Depressionen gefundenen Heterogenität anhand von zwei verschiedenen Tiermodellen mit einem depressiven Phänotyp (HAB, High Anxiety like Behavior Ratte und WK, Wistar Kyoto Ratte) zu demonstrieren. Unterschiede in der Anzahl der synaptischen Dichten und in der Morphologie von Neuronen wurden bei HAB und WK im Vergleich zu Kontrolltieren gefunden. Schließlich sollten weitere Studien den Beitrag von MEGF10 zu solchen Veränderungen aufzeigen und zeigen, wie eine pharmakologische Behandlung dazu beitragen kann, einige dieser Veränderungen wiederherzustellen.
Metadata last modified: 07 Jun 2021 06:55
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