Untersuchung der MHC-Präsentation von drei neuen Autoantigenen bei Patienten mit Multipler Sklerose

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	12 August 2021
Referee:	Prof. Dr. Dr. Robert Weißert
Date of exam:	30 June 2021
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Neurologie
Keywords:	Multiple Sklerose, T-Zellen, MHC, Antigenpräsentation/ Multiple sclerosis, T cells, MHC, antigen presentation
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	47815

Abstract (German)

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems (ZNS), deren Entstehung durch autoimmune Prozesse mit bedingt wird. Ein besseres Verständnis für die molekularen Mechanismen, welche an der Entstehung der MS beteiligt sind, kann neue Therapieoptionen aufzeigen. Vor allem T Zellen sind schon seit längerem in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses ...

Abstract (German)

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems (ZNS), deren Entstehung durch autoimmune Prozesse mit bedingt wird. Ein besseres Verständnis für die molekularen Mechanismen, welche an der Entstehung der MS beteiligt sind, kann neue Therapieoptionen aufzeigen.
Vor allem T Zellen sind schon seit längerem in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Erst kürzlich wurden neue Peptide, welche im ZNS von an MS erkrankten Patienten als Autoantigene präsentiert und von T Zellen erkannt werden, entdeckt. T Zellen erkennen keine nativen Proteine, sondern benötigen die Mithilfe von Antigenpräsentierenden Zellen, welche die Aufgaben der Prozessierung und Präsentation des Antigens auf MHC wahrnehmen. Strukturelle Analysen aus den 1990er Jahren haben gezeigt, dass die spezifische Interaktion zwischen dem Komplex aus Peptid und MHC Molekül sowie dem TCR die Entstehung der MS mit bedingt. Die besondere Bedeutung von MHC wird nochmals dadurch bekräftigt, dass unter anderem das wichtigste und zuerst entdeckte Risikoallel HLA-DRB1*1501 für ein MHC Molekül codiert.
In der vorliegenden Arbeit wurde funktionell die MHC Restriktion mittels Blockade durch spezifische Antikörper für drei neue Autoantigene der MS untersucht. Dabei konnte eine MHC II Restriktion der untersuchten Epitope im IFN-gamma ELISpot sowie HLA-DR Restriktion im IL-17A ELISpot gezeigt werden. Dies bestätigt erneut die wesentliche Bedeutung von CD4+ T Zellen in der Pathogenese der MS. Außerdem wurden Unterschiede in der Zahl Zytokin sezernierender Zellen zwischen HLA-DRB1*1501-positiven und -negativen Patienten, die gerade einen Schub der Erkrankung erlitten, festgestellt. Dies bekräftigt die Stellung von HLA-DRB1*1501 als Risikoallel und zeigt, dass dessen aberrierende Funktion Einfluss auf den Krankheitsverlauf nehmen kann.

Translation of the abstract (German)

Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory disease of the central nervous system (CNS), the development of which is caused by autoimmune processes. A better understanding of the molecular mechanisms involved in the development of MS may reveal new therapeutic options. T cells in particular have been the focus of scientific interest for many years. Recently, new peptides presented as autoantigens ...

Translation of the abstract (German)

Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory disease of the central nervous system (CNS), the development of which is caused by autoimmune processes. A better understanding of the molecular mechanisms involved in the development of MS may reveal new therapeutic options.
T cells in particular have been the focus of scientific interest for many years. Recently, new peptides presented as autoantigens in the CNS of patients with MS and recognized by T cells have been discovered. T cells do not recognize native proteins, but require the help of antigen-presenting cells, which perform the tasks of processing and presenting the antigen on MHC. Structural analyses from the 1990s have shown that the specific interaction between the complex of peptide and MHC molecule and the TCR contributes to the development of MS. The special importance of MHC is also confirmed by the fact that, among others, the most important and first discovered risk allele HLA-DRB1*1501 codes for an MHC molecule.
In the present study, the MHC restriction of three new autoantigens of MS was functionally investigated by blocking with specific antibodies. MHC II restriction of the investigated epitopes in the IFN-gamma ELISpot as well as HLA-DR restriction in the IL-17A ELISpot could be shown. This again confirms the essential role of CD4+ T cells in the pathogenesis of MS. In addition, differences in the number of cytokine-secreting cells were found between HLA-DRB1*1501-positive and -negative patients who had just experienced a relapse of the disease. This reinforces the position of HLA-DRB1*1501 as a risk allele and shows that its aberrant function can influence disease progression.

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