| License: Creative Commons Attribution 4.0 (3MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-523514
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.52351
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 30 May 2022 |
| Referee: | Prof. Dr. Bernhard Weber |
| Date of exam: | 20 May 2022 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Humangenetik |
| Keywords: | eQTL; expression quantitative trait loci; pleiotropic variants; gwas; genome wide association studies; genetic correlation; complex diseases; complex traits |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 52351 |
Abstract (German)
In den letzten Jahren wurden zu einer Vielzahl an komplexen Merkmalen und Krankheiten genomweite Assoziationsstudien (GWAS) durchgeführt und so eine Fülle an genetischen Varianten identifiziert, welche sich mit den untersuchten Phänotypen assoziiert zeigen. Basierend auf diesen Ergebnissen konnten zudem genetische Korrelationen zwischen diversen komplexen Krankheiten und Merkmalen festgestellt ...
Abstract (German)
In den letzten Jahren wurden zu einer Vielzahl an komplexen Merkmalen und Krankheiten genomweite Assoziationsstudien (GWAS) durchgeführt und so eine Fülle an genetischen Varianten identifiziert, welche sich mit den untersuchten Phänotypen assoziiert zeigen. Basierend auf diesen Ergebnissen konnten zudem genetische Korrelationen zwischen diversen komplexen Krankheiten und Merkmalen festgestellt werden. Da sich die Mehrheit der in GWAS gefundenen genetischen Varianten jedoch in intronischen oder intergenischen Genomregionen befindet, bleiben deren funktionellen Eigenschaften und regulatorischen Wirkungen auf die Genexpression zunächst unklar. Infolgedessen sind auch die Ursachen der bereits erforschten genetischen Korrelationen zwischen verschiedenen komplexen Merkmalen meist noch unbekannt. In dieser Arbeit wird eine Vorgehensweise präsentiert, mithilfe von expression Quantitative Trait Loci (eQTL) Analysen potenziell pleiotrop wirkende Gene zu identifizieren, um so die Lücke zwischen der genetischen Korrelation komplexer Merkmale, insbesondere mit der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD), und den zugrundeliegenden physiologischen Mechanismen zu schließen.
Hierfür wurde zu Beginn eine umfangreiche Literatursuche durchgeführt. Mit Hilfe dieser wurden die aktuell verfügbaren unabhängigen GWAS zu ausgewählten Krankheiten und Merkmalen identifiziert. Der Fokus wurde insbesondere auf Merkmale gelegt, deren genetische Korrelation bereits in vergangenen Forschungsarbeiten beschrieben wurde, um diese Zusammenhänge im Hinblick auf genetische Ursachen und zugrundeliegende Mechanismen vertiefend zu untersuchen. Hierzu wurden neben AMD verschiedene kardiovaskuläre Merkmale, Serumspiegel von Leberenzymen sowie einige Blutlipidwerte gewählt. Die zu den Merkmalen identifizierten GWAS wurden in Bezug auf ausgewählte Qualitätskriterien selektiert und daraus insgesamt 870 genomweit signifikante (p < 5e-08) Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) entnommen. Daraufhin wurden die Korrelationen zwischen diesen SNPs und Genexpressionsdaten im Rahmen einer eQTL Analyse untersucht. Mit dieser Methode wurden in ihrer Genexpression beeinflusste Gene identifiziert. Diese Gene ermöglichen wiederum Rückschlüsse auf mögliche Pathomechanismen der jeweiligen betrachteten Erkrankungen oder Merkmale.
Zur eQTL Analyse wurden die Genotypdaten sowie die Genexpressionsdaten der Gewebe Leber und Blut aus der Datenbank des Genotype-Tissue-Expression (GTEx) Projekts entnommen. Hinsichtlich des Gewebes Leber konnten so die Genexpressionsinformationen von 131 Spendern zu 26.072 Genen genutzt werden. Zur eQTL Analyse des Gewebes Blut wurden Genexpressionsinformationen von 323 Spendern zu 29.151 Genen verwendet.
Basierend auf den Genexpressionsdaten des Gewebes Leber konnten 268 eQTL identifiziert werden, sowie 194 eQTL mithilfe der Genexpressionsdaten des Gewebes Blut (P < 1e-05). Von den in ihrer Expression beeinflussten Genen sind besonders Gene interessant, deren Expression mit mehreren Merkmalen zugleich in Zusammenhang steht, und folglich als pleiotrope Gene bezeichnet werden. Durch Untersuchung solcher Gene können Erkenntnisse zu überlappenden physiologischen Mechanismen gewonnen werden. Deswegen wurden zu jedem Merkmal und Gewebe die eQTL Gene zwischen den Merkmalen auf gemeinsame Gene verglichen. Insgesamt konnten so bezüglich der beiden untersuchten Gewebe 65 potenziell pleiotrop wirkende Gene identifiziert werden, welche mit unterschiedlichen Merkmalen zugleich in Zusammenhang stehen. Zu einigen dieser Gene wurden die in dieser Arbeit identifizierten Merkmalszusammenhänge bereits in anderen Publikationen eindeutig beschrieben. Ein Beispiel hierfür wäre das Gen signal peptide, CUB domain and EGF like domain containing 2 (SCUBE2), für welches die hier vorliegende Arbeit einen Zusammenhang mit verschiedenen Blutdruckmerkmalen sowie dem Blutspiegel von Lipoproteinen hoher Dichte aufzeigt. Die Tatsache, dass einige Zusammenhänge zwischen pleiotropen Genen und den assoziierten Phänotypen plausibel durch bekannte Publikationen bestätigt werden konnten, weist die Funktionstüchtigkeit des in dieser Arbeit verwendeten Untersuchungsansatzes nach. Zu vielen weiteren hier als pleiotrop identifizierten Genen sind jedoch noch kaum Informationen zu Funktion und assoziierten molekularen Mechanismen bekannt. Solche Gene können im Rahmen weiterer Studien gezielt untersucht werden, um die physiologischen Prozesse aufzudecken, welche den identifizierten pleiotropen Effekten zugrunde liegen. Neben diesen Aspekten kann der in dieser Arbeit vorgestellte Ansatz zur Identifizierung pleiotroper Gene zudem anhand der Genexpressionsdaten zahlreicher weiterer Gewebe und Zellarten angewandt werden, sofern hierzu geeignete Datensätze verfügbar sind. Aufgrund der heterogenen Genexpression der verschiedenen Körpergewebe und Zelltypen ermöglicht dies die spezifische Untersuchung genetischer Mechanismen sowie hiermit assoziierter Signalwege, mit dem Ziel therapeutisch angreifbare Signalprozesse zu ermitteln.
Translation of the abstract (English)
In recent years, genome-wide association studies (GWAS) have been conducted for a variety of complex traits and diseases, identifying a wealth of genetic variants that have been shown to be associated with the studied phenotypes. Based on these results, genetic correlations between diverse complex diseases and traits have also been established. However, since the majority of genetic variants ...
Translation of the abstract (English)
In recent years, genome-wide association studies (GWAS) have been conducted for a variety of complex traits and diseases, identifying a wealth of genetic variants that have been shown to be associated with the studied phenotypes. Based on these results, genetic correlations between diverse complex diseases and traits have also been established. However, since the majority of genetic variants found in GWAS are located in intronic or intergenic genomic regions, their functional properties and regulatory effects on gene expression remain unclear. As a result, the causes of the already explored genetic correlations between different complex traits are also mostly still unknown. In this work, we present an approach to identify potentially pleiotropic genes using expression Quantitative Trait Loci (eQTL) analyses in order to close the gap between the genetic correlation of complex traits, especially with age-related macular degeneration (AMD), and the underlying physiological mechanisms.
To this end, an extensive literature search was conducted at the outset. This was used to identify the currently available independent GWAS on selected diseases and traits. In particular, the focus was placed on traits whose genetic correlation has already been described in past research in order to investigate these correlations in more detail with regard to genetic causes and underlying mechanisms. For this purpose, in addition to AMD, various cardiovascular traits, serum levels of liver enzymes, and some blood lipid levels were chosen. The GWAS identified for the traits were selected with respect to selected quality criteria and a total of 870 genome-wide significant (p < 5e-08) single nucleotide polymorphisms (SNPs) were extracted from them. Correlations between these SNPs and gene expression data were then examined using eQTL analysis. Using this method, genes affected in their gene expression were identified. These genes in turn allow conclusions to be drawn about possible pathomechanisms of the respective diseases or traits under consideration.
For eQTL analysis, genotype data as well as gene expression data of the tissues liver and whole blood were taken from the database of the Genotype-Tissue-Expression (GTEx) project. With regard to the liver tissue, this allowed the gene expression information of 131 donors to be used for 26,072 genes. For eQTL analysis of the tissue whole blood, gene expression information from 323 donors on 29,151 genes was used.
Based on the liver tissue gene expression data, 268 eQTL were identified and 194 eQTL were identified using the blood tissue gene expression data (P < 1e-05). Of the genes affected in their expression, genes whose expression is associated with multiple traits at the same time are of particular interest and consequently are referred to as pleiotropic genes. By studying such genes, insights into overlapping physiological mechanisms can be gained. Therefore, for each trait and tissue the eQTL genes were compared between the traits for common genes. In total, 65 potentially pleiotropic genes were identified for the two tissues studied, which were associated with different traits at the same time. For some of these genes, the trait associations identified in this work have already been described in other publications. An example for this would be the gene signal peptide, CUB domain and EGF like domain containing 2 (SCUBE2), for which the present work shows an association with various blood pressure traits as well as blood levels of high density lipoproteins. The fact that some associations between pleiotropic genes and associated phenotypes have been plausibly confirmed by well-known publications demonstrates the viability of the investigative approach used in this work. However, for many other genes identified here as pleiotropic, little information on function and associated molecular mechanisms is yet known. Such genes can be targeted in further studies to uncover the physiological processes underlying the identified pleiotropic effects. In addition to these aspects, the approach presented in this work to identify pleiotropic genes can furthermore be applied using gene expression data from numerous other tissues and cell types, provided that suitable data sets are available for this purpose. Due to the heterogeneous gene expression of different body tissues and cell types, this allows the specific investigation of genetic mechanisms and associated signaling pathways, with the goal of finding therapeutic targets.
Metadata last modified: 30 May 2022 07:35
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