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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-530361
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.53036
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 17 October 2022 |
| Referee: | Prof. Dr. Bernhard Weber |
| Date of exam: | 12 October 2022 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Humangenetik |
| Keywords: | altersabhängige Makuladegeneration, Literaturanalyse, AMD, Genetik, Humangenetik, Literaturrecherche |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 53036 |
Abstract (German)
Die aktuell umfassenste GWAS zur Genetik der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD), einer komplexen progressiv-degenerativen Erkrankung der zentralen Netzhaut, fand über 7.000 assoziierte Varianten in 52 unabhängigen Signalen, die in 34 Genorte des Genoms verteilt sind. Die Interpretation von GWAS-Ergebnissen weist jedoch Limitationen auf. Von einer genetischen Assoziation alleine kann nicht ...
Abstract (German)
Die aktuell umfassenste GWAS zur Genetik der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD), einer komplexen progressiv-degenerativen Erkrankung der zentralen Netzhaut, fand über 7.000 assoziierte Varianten in 52 unabhängigen Signalen, die in 34 Genorte des Genoms verteilt sind. Die Interpretation von GWAS-Ergebnissen weist jedoch Limitationen auf. Von einer genetischen Assoziation alleine kann nicht auf Kausalität geschlossen werden. Daher sind weiterführende Analysen wichtig, um die GWAS-Befunde genauer zu analysieren und die kausalen Varianten und deren Konsequenzen zu identifizieren. Solche Folgestudien, die sich auf eine umfassende GWAS stützen, sind Objekt der Forschung dieser Arbeit. Es soll ausgehend von der gegenwärtig umfassensten und aktuellsten GWAS zur AMD (Fritsche et al. 2016) ein Überblick über den Stand der laufenden Forschung zur Pathogenese der AMD erstellt werden. Weiter sollen mit Hilfe der zweitjüngsten GWAS zur AMD von 2013 (Fritsche et al. 2013) zeitliche Trends in der Forschung ermittelt werden. Zuletzt werden Bereiche herausgearbeitet, denen in der ophthalmologischen Forschung bisher wenig Aufmerksamkeit zuteil wurde, so dass weitere Forschung wünschenswert wäre.
Im Fokus dieser Arbeit steht eine systematische Literaturrecherche mittels des Web of Science (WoS), einer Online-Zitationsdatenbank von Clarivate Analytics. Diese enthält Zugänge zu über 18.000 verschiedenen Zeitschriften und über eine Milliarde Querverweise bezüglich Zitationen. Die Daten werden durch die im WoS integrierte Suche nach zitierenden Referenzen gefiltert und anschließend händisch analysiert und kategorisiert.
Unter den Studientypen der Folgestudien finden sich vor allem genetische Assoziationsstudien und Übersichtsarbeiten, gefolgt von experimentellen Studien. Die Studienkohorten der genetischen Assoziationsstudien waren größtenteils von europäischer Ethnizität oder transethnisch, wobei in keiner Arbeit beispielsweise eine rein afrikanische Studienpopulation untersucht wurde. In Sachen Krankheitsstatus wurde meist die AMD ohne weitere Differenzierung betrachtet. Analysen von Subgruppen der AMD konzentrierten sich fast ausnahmslos auf die Spätform oder deren Unterform, die NV-AMD. Im zeitlichen Verlauf von 2013 auf 2016 konnte unter den Genotypisierungsdaten eine Veränderung von der Genotypisierung einzelner SNPs in einem Gen hin zu Genotypisierungs-Microarrays, die SNPs aus dem kompletten Genom untersuchten, festgestellt werden. Als Mosdellsysteme für funktionelle Untersuchungen waren Tierversuche führend, gefolgt von Zellversuchen, menschlichem Spendergewebe und Bioproben. Dabei wurden vor allem Locusuntersuchungen verfolgt, jedoch auch Therapieoptionen, Stoffwechsel, Stressreaktion, Genexpression und Biomarker. Unter den in dieser Arbeit genauer betrachteten Loci der Arbeiten, die Fritsche et al. (2016) zitierten, wurden fünf schon vor 2016 bekannte Loci in den Folgejahren nicht weiter untersucht. In der kombinierten Analyse der GWAS aus dem Jahr 2013 und 2016 fällt auf, dass alle bekannten Loci bereits untersucht wurden, unter den 16 Loci, die 2016 erstmals neu berichtet wurden, jedoch lediglich zwei.
Zusammenfassend ist zu sagen, dass die Forschung zur Genetik der AMD in viele verschiedene Richtungen erfolgt, wobei eine vergleichende Analyse dieser Richtungen sinnvoll wäre. Dies gestaltet sich jedoch kompliziert. Neu gefundene Assoziationen finden dabei in die weiterführende Forschung nur sehr wenig Eingang, obwohl eine funktionelle Validierung und Abklärung vielversprechend wären.
Translation of the abstract (English)
The currently most comprehensive GWAS on the genetics of the age-related macular degeneration (AMD), a complex progressive degenerative disease of the central retina, found over 7,000 associated variants in 52 independent signals in 34 loci of the genome. However, the interpretation of GWAS results has limitations. Causality cannot be inferred from a genetic association alone. Therefore, ...
Translation of the abstract (English)
The currently most comprehensive GWAS on the genetics of the age-related macular degeneration (AMD), a complex progressive degenerative disease of the central retina, found over 7,000 associated variants in 52 independent signals in 34 loci of the genome. However, the interpretation of GWAS results has limitations. Causality cannot be inferred from a genetic association alone. Therefore, further analyzes are important to analyze the GWAS findings more precisely and to identify the causal variants and their consequences. Such follow-up studies, based on a comprehensive GWAS, are the subject of the research of this work. Based on the currently most comprehensive and latest GWAS on AMD (Fritsche et al. 2016), an overview of the current state of research on the pathogenesis of AMD is to be provided. Furthermore, temporal trends in research should be determined with the help of the second most recent GWAS on AMD from 2013 (Fritsche et al. 2013). Finally, areas are identified that have received little attention in ophthalmological research so that further research would be desirable.
The focus of this work is a systematic literature search using the Web of Science (WoS), an online citation database by Clarivate Analytics, which includes access to more than 18,000 different journals and over a billion cross-references for citations. The data is filtered by the WoS integrated search for citing references and then manually analyzed and categorized.
Among the study types of the follow-up studies are mainly genetic association studies and reviews, followed by experimental studies. The study cohorts of the genetic association studies were mostly of European ethnicity or transethnic, with no study examining for example a purely African study population. In terms of disease status, AMD was usually investigated without further differentiation. Analyzes of AMD subgroups almost exclusively focused on the late form or its subform, the NV-AMD. Comparing the citations of the 2013 and the 2016 GWAS the genotyping data showed a change from genotyping individual SNPs in single genes to genotyping microarrays that examined SNPs in the entire genome. Animal experiments led the way as model systems for functional studies, followed by cell experiments, human donor tissue and biosamples. In doing so, primarily locus investigations were pursued, but also therapy options, metabolism, stress reaction, gene expression and biomarkers. Among the loci of the studies that Fritsche et al. (2016) quoted, five loci known before 2016 were not further investigated in the following years. In the combined analysis of the 2013 and 2016 GWAS, it is noticeable that all before 2016 known loci have already been examined, but only two of the 16 loci that were newly reported for the first time in 2016.
In summary, research on the genetics of AMD is going in many different directions, and a comparative analysis of these directions would be useful. However, this turns out to be complicated. Newly found associations find very little entry into further research, although functional validation and clarification would be promising.
Metadata last modified: 17 Oct 2022 10:58
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