Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung des Menschen und aufgrund des demographischen Wandels von zunehmender Bedeutung. Verschiedene elektrophysiologische Ursachen des VHF haben ihren Ursprung auf zellulärer Ebene. Die vorliegende Arbeit hat potenziell antiarrhythmische Wirkweisen eines neuen medikamentösen Therapieansatzes zur Behandlung von VHF an humanen Kardiomyozyten von Patient*innen mit Sinusrhythmus (SR), VHF und terminaler linksventrikulärer Herzinsuffizienz untersucht. Mit Hilfe der Patch-Clamp Methode konnte gezeigt werden, dass Ranolazin (5 µmol/L) und niedrig-dosiertes Dronedaron (0,3 µmol/L) allein und insbesondere in Kombination die Aktionspotentialdauer (APD) von Kardiomyozyten von Patient*innen mit SR und VHF verlängern. Es ist bekannt, dass die Verlängerung der atrialen APD und damit der effektiven Refraktärzeit (ERZ) wirkungsvolle anti-arrhythmische Effekte sind. Zudem führte Ranolazin allein und die Kombination mit Dronedaron besonders in der VHF-Gruppe zu einer signifikanten Hyperpolarisation des Ruhemembranpotentials (RMP), was auf eine elektrische Stabilisierung der Kardiomyozyten hinweisen könnte. Insgesamt war dieser Effekt auf die APD und das RMP durch die Substanzkombination in der VHF-Gruppe signifikant größer als durch Ranolazin allein, was auf eine effektivere Wirkung der Kombination hinweist.
Ein weiteres Ergebnis der vorliegenden Arbeit ist, dass weder durch Ranolazin noch Dronedaron oder die Kombination beider Substanzen eine relevante APD-Verlängerung in den gemessenen ventrikulären Kardiomyozyten von Patient*innen mit linksventrikulärer Herzinsuffizienz im Endstadium verursacht wurde. Da eine APD-Verlängerung im Ventrikel als proarrhythmogen gilt, suggeriert dieses Ergebnis ein positives Sicherheitsprofil für die klinische Anwendung.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen demnach, dass Ranolazin in Kombination mit niedrig dosiertem Dronedaron vielversprechende atriale antiarrhythmische Effekte auf dem Zellniveau bei VHF besitzt. Zugleich konnte eine unerwünschte Verlängerung der ventrikulären APD ausgeschlossen werden. Die Arbeit liefert durch den Nachweis der antiarrhythmischen Effekte der Substanzkombination im humanen Myokard die translationale Grundlage für weitere klinische Studien.

Atrial fibrillation (AF) is the most common persistent cardiac 
arrhythmia in humans and is of increasing importance due to demographic 
change. Various electrophysiological causes of AF can be tracked back to the cellular level. This study has investigated the potential antiarrhythmic 
effects of a new drug therapy approach for the treatment of AF in human 
cardiomyocytes in patients with sinus rhythm (SR), AF and end-stage 
left ventricular heart failure. Using the patch-clamp method, it could 
be shown that ranolazine (5 µmol/L) and low-dose dronedarone (0.3 
µmol/L) alone and especially in combination with each other extend the action potential 
duration (APD) of cardiomyocytes in patients with SR and AF. It is 
known that the prolongation of the atrial APD and thus of the effective 
refractory period (ERP) are powerful anti-arrhythmic effects. In 
addition, ranolazine alone and in combination with dronedarone led to a 
significant hyperpolarization of the resting membrane potential (RMP), 
especially in the AF group, which could mean an electrical stabilization 
of the cardiomyocytes. Overall, the effect of the drug combination on 
APD and RMP in the AF group was significantly higher than that of 
ranolazine alone, indicating a greater effectiveness of the substances when combined. Another result of the present study is that neither ranolazine nor 
dronedarone or a combination of both substances caused a relevant APD 
prolongation in the measured ventricular cardiomyocytes of patients with 
end-stage left ventricular heart failure. Since ventricular APD 
prolongation is considered proarrhythmogenic, this result suggests a 
positive safety profile for clinical use.
The results of this study therefore show that ranolazine, in combination 
with low-dose dronedarone, has promising atrial antiarrhythmic effects 
on a cellular level in AF. At the same time, an undesired prolongation 
of the ventricular APD could be ruled out. By demonstrating the 
antiarrhythmic effects of the substance combination in the human 
myocardium, this survey provides the translational basis for further 
clinical studies.