Die Effekte von Ranolazin und Dronedaron auf die Elektrophysiologie humaner atrialer und ventrikulärer Kardiomyozyten

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-532712
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.53271

Braun, Inga

License: Creative Commons Attribution 4.0
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Date of publication of this fulltext: 05 Dec 2022 09:02

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	5 December 2022
Referee:	Prof. Dr. Samuel Tobias Sossalla and Prof. Dr. Michael Hilker
Date of exam:	5 December 2022
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin II
Keywords:	Ranolazin, Dronedaron, Antiarrhythmische Therapie, Vorhofflimmern
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Partially
Item ID:	53271

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Abstract (German)

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Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung des Menschen und aufgrund des demographischen Wandels von zunehmender Bedeutung. Verschiedene elektrophysiologische Ursachen des VHF haben ihren Ursprung auf zellulärer Ebene. Die vorliegende Arbeit hat potenziell antiarrhythmische Wirkweisen eines neuen medikamentösen Therapieansatzes zur Behandlung von VHF an humanen Kardiomyozyten von Patient*innen mit Sinusrhythmus (SR), VHF und terminaler linksventrikulärer Herzinsuffizienz untersucht. Mit Hilfe der Patch-Clamp Methode konnte gezeigt werden, dass Ranolazin (5 µmol/L) und niedrig-dosiertes Dronedaron (0,3 µmol/L) allein und insbesondere in Kombination die Aktionspotentialdauer (APD) von Kardiomyozyten von Patient*innen mit SR und VHF verlängern. Es ist bekannt, dass die Verlängerung der atrialen APD und damit der effektiven Refraktärzeit (ERZ) wirkungsvolle anti-arrhythmische Effekte sind. Zudem führte Ranolazin allein und die Kombination mit Dronedaron besonders in der VHF-Gruppe zu einer signifikanten Hyperpolarisation des Ruhemembranpotentials (RMP), was auf eine elektrische Stabilisierung der Kardiomyozyten hinweisen könnte. Insgesamt war dieser Effekt auf die APD und das RMP durch die Substanzkombination in der VHF-Gruppe signifikant größer als durch Ranolazin allein, was auf eine effektivere Wirkung der Kombination hinweist.
Ein weiteres Ergebnis der vorliegenden Arbeit ist, dass weder durch Ranolazin noch Dronedaron oder die Kombination beider Substanzen eine relevante APD-Verlängerung in den gemessenen ventrikulären Kardiomyozyten von Patient*innen mit linksventrikulärer Herzinsuffizienz im Endstadium verursacht wurde. Da eine APD-Verlängerung im Ventrikel als proarrhythmogen gilt, suggeriert dieses Ergebnis ein positives Sicherheitsprofil für die klinische Anwendung.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen demnach, dass Ranolazin in Kombination mit niedrig dosiertem Dronedaron vielversprechende atriale antiarrhythmische Effekte auf dem Zellniveau bei VHF besitzt. Zugleich konnte eine unerwünschte Verlängerung der ventrikulären APD ausgeschlossen werden. Die Arbeit liefert durch den Nachweis der antiarrhythmischen Effekte der Substanzkombination im humanen Myokard die translationale Grundlage für weitere klinische Studien.

Translation of the abstract (English)

Atrial fibrillation (AF) is the most common persistent cardiac  arrhythmia in humans and is of increasing importance due to demographic  change. Various electrophysiological causes of AF can be tracked back to the cellular level. This study has investigated the potential antiarrhythmic  effects of a new drug therapy approach for the treatment of AF in human  cardiomyocytes in patients with sinus rhythm (SR), AF and end-stage  left ventricular heart failure. Using the patch-clamp method, it could  be shown that ranolazine (5 µmol/L) and low-dose dronedarone (0.3  µmol/L) alone and especially in combination with each other extend the action potential  duration (APD) of cardiomyocytes in patients with SR and AF. It is  known that the prolongation of the atrial APD and thus of the effective  refractory period (ERP) are powerful anti-arrhythmic effects. In  addition, ranolazine alone and in combination with dronedarone led to a  significant hyperpolarization of the resting membrane potential (RMP),  especially in the AF group, which could mean an electrical stabilization  of the cardiomyocytes. Overall, the effect of the drug combination on  APD and RMP in the AF group was significantly higher than that of  ranolazine alone, indicating a greater effectiveness of the substances when combined. Another result of the present study is that neither ranolazine nor  dronedarone or a combination of both substances caused a relevant APD  prolongation in the measured ventricular cardiomyocytes of patients with  end-stage left ventricular heart failure. Since ventricular APD  prolongation is considered proarrhythmogenic, this result suggests a  positive safety profile for clinical use. The results of this study therefore show that ranolazine, in combination  with low-dose dronedarone, has promising atrial antiarrhythmic effects  on a cellular level in AF. At the same time, an undesired prolongation  of the ventricular APD could be ruled out. By demonstrating the  antiarrhythmic effects of the substance combination in the human  myocardium, this survey provides the translational basis for further  clinical studies.

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