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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-534245
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.53424
Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
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Open Access Art: | Primärpublikation |
Datum: | 23 Dezember 2022 |
Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Ernst Holler |
Tag der Prüfung: | 22 Dezember 2022 |
Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin III (Hämatologie und Internistische Onkologie) |
Stichwörter / Keywords: | Stammzellentransplantation, Posttransplantationscyclophosphamid, HLA-haploident |
Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
Status: | Veröffentlicht |
Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
Dokumenten-ID: | 53424 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Die allogene Stammzelltransplanation stellt eine Therapieform für mehrere maligne und benigne hämatologische Erkrankungen dar. Erste Erfolge wurden in den 1970er Jahren mit HLA-identen Familienspendern erreicht, seit den 1980ern stehen auch HLA-idente Fremdspender zur Verfügung. Die SZT von HLA-haploidenten Spendern unter der immunsuppressiven Prophylaxe mit Posttransplantationscyclophosphamid ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Die allogene Stammzelltransplanation stellt eine Therapieform für mehrere maligne und benigne hämatologische Erkrankungen dar. Erste Erfolge wurden in den 1970er Jahren mit HLA-identen Familienspendern erreicht, seit den 1980ern stehen auch HLA-idente Fremdspender zur Verfügung. Die SZT von HLA-haploidenten Spendern unter der immunsuppressiven Prophylaxe mit Posttransplantationscyclophosphamid konnte die Behandlungsmöglichkeiten weiter erweitern: Das aufgrund des fehlenden HLA-Matchings anfänglich hohe GvHD-Risiko konnte mit dieser Technik gesenkt werden und es können beinahe allen Patienten mit weniger Verzögerung potenzielle Stammzellspender angeboten werden. Darüber hinaus wurde die Verwendung von PtCy auf andere SZT-Plattformen und Spendertypen erweitert und wird heute auch bei MRD oder MUD Transplantationen benutzt.
Akute und chronische GvHD stellen weiterhin zentrale Komplikationen nach allogener SZT dar. Dem gegenüber steht GvL-Effekt, bei dem das Immunsystem des Spenders die malignen Zellen des Empfängers als fremd erkennt, diese bekämpft und vor einem Rezidiv schützen soll. GvHD und GvL zu trennen stellt ein zentrales Ziel der SZT dar und ist bis heute nicht ausreichend erfolgreich.
Die Toxizitäten und Outcomes nach immunsuppressiver Therapie mit PtCy sollten in der Arbeit sowohl im HLA-haploidenten als auch im HLA-identen Setting ausgewertet werden und mit klassischen Transplantationspatienten verglichen werden. Darüber hinaus sollte der Einfluss des Spenderalters sowie des Verwandschaftsgrads bei haploidenten Transplantationen und der Einfluss der verwendeten Stammzellquelle auf das Outcome untersucht werden.
Es wurden drei Gruppen festgelegt, die in der Abteilung für Hämatologie und Internistische Onkologie des Universitätsklinikums Regensburg eine allogene SZT erhielten: Gruppe 1 (haploidente SZT mit PtCy, 36 Patienten), Gruppe 2 (HLA-idente SZT mit PtCy, 33 Patienten) und Gruppe 3 (HLA-idente SZT mit klassischer GvHD-Prophylaxe als Kontrollgruppe, 147 Patienten). Somit konnten insgesamt 216 Patienten ausgewertet werden. Die Patienten in Gruppe 1 hatten einen schlechteren Karnofsky-Performance-Index (58,3% mit KI <90%) und es wurde zum Großteil (83,3%) Knochenmark als Stammzellquelle verwendet. In Gruppe 2 waren die Patienten im Vergleich älter (Median 59,8 Jahre), befanden sich in einem höheren Stadium der Grunderkrankung (90,9% in Stadium 2 oder 3) und 60,6% hatten mehr als 2 Komorbiditäten, weshalb die Gruppe als Hochrisikogruppe beschrieben werden kann.
Die haploident transplantierten Patienten erfuhren signifikant häufiger einen primären Graft Failure (5,6%) und entwickelten zu 52,9% eine behandlungsbedürftige aGvHD (Grad II-IV), die bei 14,7% schwer war (Grad III-IV). Als Folge dessen war auch die TRM mit 30,6% höher als in Gruppe 3. Trotz dieser Komplikationen konnte mithilfe der Kaplan-Meier-Methode mit 74,2 % und 69,9% ein ähnliches 1- und 2-Jahr-Überleben in Gruppe 1 festgestellt werden wie in der Kontrollgruppe. Dies kann durch die Rezidivrate erklärt werden, die in Gruppe 1 mit 8,3% deutlich niedriger war als in Gruppe 3 (32,7%). Trotz einer kürzeren Nachbeobachtungszeit in Gruppe 1 kann ein möglich verstärkter GvL-Effekt bei haploidenten SZT aufgrund der fehlenden HLA-Identität abgeleitet werden.
Trotz in der Literatur beschriebener ähnlicher oder besserer Outcomes mit PtCy im HLA-Matched Setting zeigten sich höhere aGvHD- (behandlungsbedürftige 51,6%, schwere 25,8%) und cGvHD-Raten (64%) in Gruppe 2 als in Gruppe 3. Die Rezidivraten waren jedoch auch in Gruppe 2 (18,2%) niedriger, die TRM nicht signifikant erhöht (24,2%) und das Gesamtüberleben ähnlich.
Bereits bekannte Vor- und Nachteile von KM und PBSZ als Stammzellquelle konnten in der haploidenten Gruppe gezeigt werden, während sich TRM und Gesamtüberleben für die beiden Stammzellquellen nicht unterschied: Patienten, die KM erhielten, erfuhren mehr Graft Failure und cGvHD war nach PBSZ häufiger. Darüber hinaus zeigte sich ein signifikant schnelleres Engraftment in den Gruppe 2 und 3, in denen häufiger PBSZ als KM verwendet wurden, während die Engraftment-Zeiten in Gruppe 1 bei KM und PBSZ ähnlich waren.
Da Patienten mehrere (durchschnittlich 2,7) mögliche haploidente Spender zur Verfügung stehen, ist auch die Auswahl des besten möglichen Spenders von Bedeutung. Das Gesamtüberleben bei jüngeren (<30 Jahre) Spendern war mit 81,8% besser als bei älteren (>30 Jahre, 60%), die TRM bei jüngeren Spendern niedriger (9,1% gegen 40%) und es trat auch weniger aGvHD auf (39,1% bei jüngeren Spendern, 60,9% bei älteren). Dadurch lässt sich die in der Literatur bereits beschriebene Empfehlung, jüngere haploidente Spender älteren vorzuziehen, bestätigen.
Insgesamt stellt PtCy damit auch in den Untersuchungen im Regensburger Kollektiv eine solide Behandlungsstrategie für ausgewählte Patientengruppen dar: bei haploidenten SZT und HLA-ident transplantierten Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenschäden, die sonst durch den frühen Beginn von CNI möglich sind, und bei denen die Nebenwirkungen durch ATG vermieden werden sollen.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Allogenic stem cell transplants can be used to treat several malign and benign hematologic diseases. In the 1970s, first successes with HLA-identical family donors were reported and since the 1980s, HLA-identical unrelated donors have been available, too. The treatment possibilities could be further extended by the use of HLA-haploidentical donors after immunosuppressive prophylaxis with ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Allogenic stem cell transplants can be used to treat several malign and benign hematologic diseases. In the 1970s, first successes with HLA-identical family donors were reported and since the 1980s, HLA-identical unrelated donors have been available, too. The treatment possibilities could be further extended by the use of HLA-haploidentical donors after immunosuppressive prophylaxis with posttransplant-cyclophosphamide. While in the beginning there was a high GvHD-risk because the donor and the recipient are not HLA-matched, this technique is able to lower the GvHD-risk. Moreover, the use of PtCy has been extended to other SCT-settings and donor types and is now used in MRD und MUD, too.
Acute and chronic GvHD are common complications after allogenic SCT. In contrast, the GVL-effect is supposed to protect the recipient from relapse. The donor’s immune system recognizes the malign cells as foreign and fights them. It is a central goal of SCT to separate GvHD and GVL, and thus far, this has not been sufficiently successful.
Toxicities and outcomes after immunosuppressive prophylaxis with PtCy were evaluated in HLA-haploidentical and HLA-identical settings and compared with classical SCT patients. Moreover the influence of donor age and degree of kinship in haploidentical transplantations and the influence of the stem cell source on the outcome were evaluated.
Three groups were defined that have received allogenic SCT in the department of Haematology and Internal Oncology of University Hospital Regensburg: Group 1 (haploidentical SCT with PtCy, 36 patients), group 2 (HLA-identical SCT with PtCy, 33 patients) and group 3 (control group, HLA-identical SCT with classical GvHD-prophylaxis). In total, 216 patients were evaluated. The patients in group 1 had a significantly worse Karnofsky Performance Index (58.3% KI <90%) and stem cells from bone marrow were mainly used (83.3%). In group 2 the patients were significantly older (median 59.8 years), were in a higher stage of their underlying disease (90.9% in state 2 or 3) and 60.6% had more than 2 comorbidities. Therefore, we described group 2 as a high risk group.
In group 1 significantly more patients had primary graft failure (5.6%). 52.9% developed grade II-IV aGvHD and 14.7% severe aGvHD (grade III-IV). As a result, TRM was higher (30.6%) than in group 3. In spite of these complications, the Kaplan-Meier survival analysis showed similar 1- and 2-year survival rates (74.2% and 69.9%) compared to group 3. This can be explained with the relapse rates that were significantly lower in group 1 (8.3%) than in group 3 (32.7%). Even though the median follow up in group 1 is shorter than in group 3, a potential GVL in the HLA-haploidentical setting can be deducted from these results.
Although similar and better results with PtCy in the HLA-matched setting have been reported, higher aGvHD rates (Grade II-IV 51.6%, severe 25.8%) and cGvHD rates (64%) were observed in group 3. Relapse rates were lower in group 2, too (18.2%), TRM was not significantly elevated and overall survival was similar.
Already known advantages and disadvantages of stem cells from bone marrow and PBSC could be observed in the haploidentical group. TRM and overall survival did not differ. Patients who received BM had more GF and cGvHD was more common after PBSC. Furthermore, a significantly faster engraftment could be shown in groups 2 and 3 where more PBSC were used, while the engraftment times were similar in group 1 for BM and PBSC.
On average, 2.7 possible haploidentical donors are identified for each patient. Therefore, it is important to choose the best possible donor. Overall survival rates were better for younger (≤30 years) donors (81.8%) than for older (>30 years) donors (60%). TRM rates were lower for younger donors (9.1% and 40% for older donors) and less aGvHD could be observed (39.1% and 60.9% for older donors). The recommendation from other studies to prefer younger donors over older donors in HLA-haploidentical SCT could be confirmed.
Overall, it could be shown that PtCy can be a treatment option for a selected number of patients: ones receiving HLA-haploidentical SCT and in HLA-identical settings when side effects of ATG should be avoided and when patients have a higher risk of kidney damage, which can occur because of CNI that are applied early after the transplantation.
Metadaten zuletzt geändert: 12 Jan 2023 16:25