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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-538695
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.53869
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| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 28 Februar 2023 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Denitsa Docheva |
| Tag der Prüfung: | 27 Februar 2023 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Unfallchirurgie |
| Stichwörter / Keywords: | Tenomodulin (Tnmd); tendon injury; tendon healing process; endochondral heterotopic ossification (HO); tendon biomechanics; single cell RNA-sequencing |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 53869 |
Zusammenfassung (Englisch)
The Achilles tendon (AT) is the thickest, largest, and strongest tendon in the human body. The main function of the AT is to connect the triceps surae muscle, composed of gastrocnemius-soleus muscle complex to the heel bone. The AT transmits the energy generated by the contraction of the calf muscles to induce plantar flexion allowing skeletal movements such as walking, running, or jumping. The ...
Zusammenfassung (Englisch)
The Achilles tendon (AT) is the thickest, largest, and strongest tendon in the human body. The main function of the AT is to connect the triceps surae muscle, composed of gastrocnemius-soleus muscle complex to the heel bone. The AT transmits the energy generated by the contraction of the calf muscles to induce plantar flexion allowing skeletal movements such as walking, running, or jumping. The AT can withstand forces 12 times greater than the bodyweight during running, which together with the natural poor blood supply in the AT predispose the tendon to injuries. One possible outcome after tendon injury is the formation of ectopic bone in the tendinous tissue, which is known as Heterotopic Ossification (HO). To date, neither effective nor successful treatments have been put in practice in the clinic.
“Tenomodulin (Tnmd), the best-known mature marker for tendon lineage cells, has important effects in tendon tissue aging and function. We have previously reported that loss of Tnmd leads to inferior early tendon repair characterized by fibrovascular scaring and therefore hypothesized that its absence will persistently cause deficient repair during later stages.
In this study, Tnmd knockout (Tnmd-/-) and wild-type (WT) animals were subjected to complete AT surgical transection followed by end-to-end suture. Lineage tracing analyses revealed the formation of a fibrotic scar tissue, characterized by reduction in tendon-lineage cells (marked by ScleraxisGFP-expression), and the significant increase in the presence of alpha smooth muscle actin myofibroblasts in Tnmd-/- tendon scars”.
At the proliferative stage, no significant differences were detected between both genotypes regarding innervation, vasculature formation, collagen fibril orientation and maturation. “However, significantly more pro-inflammatory M1 macrophages and larger collagen II cartilaginous template were detected in the injured tendons of Tnmd-deficient mice. Furthermore, qRT-PCR analysis showed a clear dysregulation of classical tendon-related genes and collagen fibril regulators in mutant tendons, which might be associated to a delayed activation of tenogenesis in the scar”. These results go in line with our TEM data, where significantly thicker collagen fibrils were measured in non-injured and injured AT of Tnmd-/- tendons.
“At the remodeling stage, histological scoring revealed lower repair quality in the injured Tnmd-deficient tendons, which was coupled with higher HO quantified by micro-CT. Tendon biomechanical properties were compromised in both groups upon injury, however we identified an abnormal stiffening on non-injured Tnmd-/- tendons, which possessed higher static and dynamic E-moduli. Pathologically thicker and abnormally shaped collagen fibrils were observed by TEM in Tnmd-/- tendons and this together with augmented HO resulted in diminished running capacity of Tnmd-/- mice. These novel findings demonstrate that Tnmd plays a protecting role against trauma-induced endochondral HO and can inspire the generation of novel therapeutics to accelerate repair”
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die Achillessehne ist die dickste, größte und stärkste Sehne im menschlichen Körper. Die Hauptfunktion dieser Sehne besteht darin, den aus dem Gastrocnemius-Soleus-Muskelkomplex bestehenden Musculus triceps surae mit dem Fersenbein zu verbinden. Die durch die Kontraktion der Wadenmuskeln erzeugte Energie wird durch die Achillessehne übertragen und resultiert in einer Plantarflexion. Dadurch ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die Achillessehne ist die dickste, größte und stärkste Sehne im menschlichen Körper. Die Hauptfunktion dieser Sehne besteht darin, den aus dem Gastrocnemius-Soleus-Muskelkomplex bestehenden Musculus triceps surae mit dem Fersenbein zu verbinden. Die durch die Kontraktion der Wadenmuskeln erzeugte Energie wird durch die Achillessehne übertragen und resultiert in einer Plantarflexion. Dadurch werden Bewegungen wie Gehen, Laufen oder Springen ermöglicht. Die Achillessehne kann beim Laufen Kräften standhalten, die 12-mal größer sind als das eigene Körpergewicht. In Kombination mit der von Natur aus schlechten Blutversorgung der Sehne ergibt sich daraus eine Prädisposition für Verletzungen. Eine mögliche Folge nach einer Sehnenverletzung ist die Bildung von ektopem Knochen im Sehnengewebe, was als heterotope Ossifikation (HO) bezeichnet wird. Bislang gibt es hierfür weder wirksame noch erfolgreiche klinische Behandlungsmethoden.
Tenomodulin (Tnmd), der bekannteste Marker für reife Zellen der Sehnenabstammung, hat wichtige Auswirkungen auf die Alterung und Funktion des Sehnengewebes. Wir haben bereits in vorherigen Publikationen berichtet, dass der Verlust von Tnmd zu einer minderwertigen frühen Sehnenreparatur führt und, dadurch fibrovaskuläre Narben gekennzeichnet ist. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass das Fehlen von Tnmd auch in späteren Stadien zu einer mangelhaften Reparatur führt.
In dieser Studie wurden Tnmd-Knockout-Tiere (Tnmd-/-) und Wildtyp-Tiere (WT) einer vollständigen chirurgischen Achillesehnendurchtrennung mit anschließender End-zu-End-Reparatur unterzogen. Lineage-Tracing-Analysen zeigten die Bildung eines fibrotischen Narbengewebes, das durch eine Verringerung der Zellen der Sehnenlinie (gekennzeichnet durch ScleraxisGFP-Expression) und eine signifikante Zunahme der Myofibroblasten mit Alpha Smooth Muscle Actin in Tnmd-/--Sehnennarben gekennzeichnet war.
Im proliferativen Stadium wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Genotypen hinsichtlich Innervation, Gefäßbildung, Kollagenfibrillenorientierung und Reifung festgestellt. Allerdings wurden in den verletzten Sehnen von Tnmd-defizienten Mäusen signifikant mehr pro-inflammatorische M1-Makrophagen und eine größere Kollagen-II-Knorpelanlage nachgewiesen. Darüber hinaus zeigte die qRT-PCR-Analyse eine deutliche Dysregulation klassischer sehnenbezogener Gene und Kollagenfibrillen-Regulatoren in den mutierten Sehnen, was mit einer verzögerten Aktivierung der Tenogenese in der Narbe zusammenhängen könnte. Diese Ergebnisse stimmen mit unseren Transmissionselektronienmikroskopie (TEM)-Daten überein, bei denen signifikant dickere Kollagenfibrillen in nicht verletzten und verletzten AT von Tnmd-/--Sehnen gemessen wurden.
In der Umbauphase zeigte die histologische Auswertung eine geringere Reparaturqualität in den verletzten Tnmd-/--Sehnen, die mit einer höheren, mittels Mikro-CT quantifizierten HO einherging. Die biomechanischen Eigenschaften der Sehnen waren in beiden Gruppen nach der Verletzung beeinträchtigt. Allerdings stellten wir bei den nicht verletzten Tnmd-/--Sehnen eine abnormale Versteifung fest, die höhere statische und dynamische E-Moduli aufwies. Pathologisch dickere und abnormal geformte Kollagenfibrillen wurden mittels TEM in Tnmd-/--Sehnen beobachtet; und führten zusammen mit erhöhter HO zu einer verminderten Lauffähigkeit der Tnmd-/--Mäuse.
Diese neuen Erkenntnisse zeigen, dass Tnmd eine schützende Funktion bei traumabedingter endochondraler HO einnimmt. Dies könnte die Entwicklung neuer Therapeutika zur Beschleunigung der Reparatur anregen.
Metadaten zuletzt geändert: 28 Feb 2023 11:23
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