Targeting monocarboxylate transporters to reverse lactic acid-driven immunosuppression

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	12 December 2024
Referee:	Prof. Dr. Marina Kreutz
Date of exam:	12 December 2023
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin III (Hämatologie und Internistische Onkologie)
Keywords:	Monocarboxylat-Transporter, Milchsäure, T Zelle, Tumorzelle, Metabolismus, Immun-Checkpoint-Therapie
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 500 Natural sciences & mathematics 500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	55273

Abstract (English)

Intra-tumoral lactate accumulation and acidosis impair T cell function and anti-tumor immunity. Interestingly, expression of the lactate transporter monocarboxylate transporter (MCT) 4, but not MCT1, is prognostic for the survival of rectal cancer patients, indicating that single MCT4 blockade might be a promising strategy to overcome glycolysis-related therapy resistance. To determine whether ...

Abstract (English)

Intra-tumoral lactate accumulation and acidosis impair T cell function and anti-tumor immunity. Interestingly, expression of the lactate transporter monocarboxylate transporter (MCT) 4, but not MCT1, is prognostic for the survival of rectal cancer patients, indicating that single MCT4 blockade might be a promising strategy to overcome glycolysis-related therapy resistance.
To determine whether blockade of MCT4 alone is sufficient to improve the efficacy of immune checkpoint blockade (ICB) therapy, the effects of the selective MCT1 inhibitor AZD3965 and a novel MCT4 inhibitor were investigated in a colon carcinoma (CRC) tumor spheroid models co-cultured with blood leukocytes in vitro and the MC38 murine CRC model in vivo in combination with anti-PD L1 antibodies.
Inhibition of MCT4 was sufficient to reduce lactate efflux in 3D CRC spheroids but not in 2D cell-cultures. Co-administration of the MCT4 inhibitor and ICB augmented immune cell infiltration, T cell function and decreased CRC spheroid viability in a 3D co-culture model of human CRC spheroids with blood leukocytes. Accordingly, combination of MCT4 and ICB increased intra-tumoral pH, improved leukocyte infiltration and T cell activation, delayed tumor growth, and prolonged survival in vivo. MCT1 inhibition exerted no further beneficial impact.
These findings demonstrate that single MCT4 inhibition represents a novel therapeutic approach to reverse lactic-acid driven immunosuppression and might be suitable to improve ICB efficacy.

Translation of the abstract (German)

Intra-tumorale Laktatakkumulation und Azidose beeinträchtigen die T Zell-Funktion sowie die Anti-Tumor-Immunität. Interessanterweise ist die Expression des Laktattransporters Monocarboxylat-Transporter (MCT) 4, nicht aber die von MCT1, ein prognostischer Faktor für das Überleben von Patienten mit Rektumkarzinom, was darauf hindeutet, dass die alleinige Blockade von MCT4 eine vielversprechende ...

Translation of the abstract (German)

Intra-tumorale Laktatakkumulation und Azidose beeinträchtigen die T Zell-Funktion sowie die Anti-Tumor-Immunität. Interessanterweise ist die Expression des Laktattransporters Monocarboxylat-Transporter (MCT) 4, nicht aber die von MCT1, ein prognostischer Faktor für das Überleben von Patienten mit Rektumkarzinom, was darauf hindeutet, dass die alleinige Blockade von MCT4 eine vielversprechende Strategie zur Überwindung der Glykolyse-induzierten Therapieresistenz sein könnte.
Um herauszufinden, ob die alleinige Blockade von MCT4 ausreicht, um die Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) zu verbessern, wurde die Wirkung des selektiven MCT1-Inhibitors AZD3965 und eines neuartigen MCT4-Inhibitors in Kombination mit anti-PD L1-Antikörpern in einem in vitro mit Blutleukozyten kultivierten Tumor-Sphäroid-Modell des Kolonkarzinoms (CRC) und in vivo im MC38-Maus-CRC-Modell untersucht.
Die Hemmung von MCT4 reichte aus, um den Laktat-Efflux in 3D-CRC-Sphäroiden zu reduzieren, nicht jedoch in 2D-Zellkulturen. Die gleichzeitige Gabe des MCT4-Inhibitors und von ICB erhöhte die Infiltration von Immunzellen und die T Zell-Funktion und reduzierte die Lebensfähigkeit von CRC-Sphäroiden in einem 3D-Kokulturmodell von menschlichen CRC-Sphäroiden mit Blutleukozyten. Dementsprechend erhöhte die Kombination von MCT4 und ICB den intra-tumoralen pH-Wert, verbesserte die Leukozyteninfiltration und T Zell-Aktivierung, verzögerte das Tumorwachstum und verlängerte das Überleben in vivo. Die Hemmung von MCT1 zeigte keine zusätzlichen positiven Effekte.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Hemmung von nur MCT4 einen neuartigen therapeutischen Ansatz zur Umkehrung der Milchsäure-induzierten Immunsuppression darstellt und die Wirksamkeit von ICB verbessern könnte.

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