Despite extensive research and a constantly rising prevalence, the biological mechanisms underlying major depressive disorder (MDD) remain partially elusive. Evidence of a link between mitochondria and depression is accumulating, underscored by both mitochondria’s involvement in many mechanisms identified in depression, and a high prevalence of MDD in individuals with mitochondrial disorders. ...
Abstract (English)
Despite extensive research and a constantly rising prevalence, the biological mechanisms underlying major depressive disorder (MDD) remain partially elusive. Evidence of a link between mitochondria and depression is accumulating, underscored by both mitochondria’s involvement in many mechanisms identified in depression, and a high prevalence of MDD in individuals with mitochondrial disorders. Specifically, mitochondrial functions and energy metabolism are increasingly considered to be involved in MDD’s pathogenesis, either by contributing to an individual’s susceptibility or as a result of the pathology.
In this study, we expanded on prior research on a human cellular model of MDD and focused on cellular and mitochondrial (dys)function in two atypical patients, aiming to gain a more comprehensive understanding of ways in which mitochondria can influence cellular function and potentially contribute to the development of depression. The case study patients are an antidepressant non-responding MDD patient (“Non-R”), and a patient suffering from a mitochondriopathy with unknown cause (“Mito”).
Using skin biopsies of these two patients and non-depressed controls, we obtained dermal fibroblasts, and generated induced pluripotent stem cells, neural progenitors, neurons, and astrocytes. We observed that cellular and mitochondrial functions and neuronal electrophysiology in the Mito patient resembled findings in the MDD patients cohort. This included decreased respiration, mitochondrial membrane potential and depolarised resting membrane potential, associated with smaller sodium currents. In contrast, the Non-R patient’s cells were affected in an opposite manner in many of the measured parameters, including increased respiratory rates and mitochondrial calcium, and hyperpolarized resting membrane potential. Notably, smaller cell sizes were consistently observed across all patient-derived cells compared to healthy controls.
The Non-R patient’s data offered a new perspective on MDD, suggesting a detrimental imbalance in mitochondrial and cellular processes, rather than simply reduced functions. Meanwhile, the Mito patient’s data revealed the extensive effects of mitochondrial dysfunctions on cellular functions, potentially highlighting new MDD-associated impairments.
Together, findings in these case study patients bring a new dimension to our understanding of MDD.
Translation of the abstract (German)
Trotz kontinuierlich steigender Prävalenz und umfangreicher Forschungsbemühungen, bleiben die biologischen Mechanismen, die der Major Depression zugrunde liegen, bis heute teilweise ungeklärt. Die Beteiligung der Mitochondrien an zahlreichen Mechanismen, die mit Depressionen assoziiert werden, liefert zunehmend Evidenz für einen Zusammenhang zwischen Mitochondrien und Depressionen. Darüber hinaus ...
Translation of the abstract (German)
Trotz kontinuierlich steigender Prävalenz und umfangreicher Forschungsbemühungen, bleiben die biologischen Mechanismen, die der Major Depression zugrunde liegen, bis heute teilweise ungeklärt. Die Beteiligung der Mitochondrien an zahlreichen Mechanismen, die mit Depressionen assoziiert werden, liefert zunehmend Evidenz für einen Zusammenhang zwischen Mitochondrien und Depressionen. Darüber hinaus zeigt sich eine Komorbidität zwischen mitochondrialen Störungen und MDD. Es wird zunehmend angenommen, dass Störungen der mitochondrialen Funktionen, insbesondere des zellulären Energiestoffwechsels, Teil der Pathogenese der MDD darstellen, indem sie zur Vulnerabilität beitragen oder als Folge der Pathologie auftreten.
Im Rahmen dieser Studie wurden frühere Untersuchungen an einem humanen Zellmodell der MDD erweitert. Dabei wurden zelluläre sowie mitochondriale (Dys-)Funktion bei zwei atypischen Patienten eingehend analysiert, um ein umfassenderes Verständnis für die Wechselwirkungen mitochondrialer Funktion und zellulärer Homöostase zu erlangen und deren potenzielle Rolle bei der Entstehung einer Depression zu beleuchten. Diese beiden Fallstudien umfassen einen Patienten, der nicht auf Antidepressiva anspricht ("Non-R"), sowie einen Patienten, der an einer Mitochondriopathie unbekannter Ursache ("Mito") leidet.
Mittels Hautbiopsien von beiden Patienten und nicht-depressiven Kontrollpersonen konnten dermale Fibroblasten isoliert und induzierte pluripotente Stammzellen, neurale Vorläuferzellen, Neuronen und Astrozyten generiert werden.
In diesem Zusammenhang wurde festgestellt, dass die zellulären und mitochondrialen Funktionen sowie die neuronalen elektrophysiologischen Eigenschaften des Mito-Patienten Ähnlichkeiten zu den Ergebnissen der MDD-Patientenkohorte aufwiesen. Dies schloss eine verminderte mitochondriale Atmung, ein reduziertes mitochondriales Membranpotenzial und ein depolarisiertes Ruhemembranpotenzial ein, begleitet von verringerten Natriumströmen. Im Gegensatz dazu zeigten die Zellen des Non-R-Patienten in vielen der erhobenen Parameter entgegengesetzte Veränderungen, darunter eine gesteigerte Atmung, erhöhte mitochondriale Calzium-Level und ein hyperpolarisiertem Ruhemembranpotenzial. Interessanterweise wurde bei allen Patientenzellen eine konsistente Verringerung der Zellgröße im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen beobachtet. Die Eigenschaften des Non-R-Patienten eröffnen eine neue Perspektive für das Verständnis der MDD, indem sie auf eine verminderte Mitochondrienfunktion und ein Ungleichgewicht in mitochondrialen und zellulären Prozessen hinweisen. Die Ergebnisse des Mito-Patienten verdeutlichen die weitreichenden Auswirkungen mitochondrialer Dysfunktionen auf zelluläre Funktionen und zeigen möglicherweise bisher unbekannte Zusammenhänge mit der MDD auf.
Zusammengenommen erweitern die Erkenntnisse aus dieser Fallstudie unser Verständnis der zugrundeliegenden zellulären Pathomechanismen der Majoren Depression erheblich.
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