Die Bedeutung der p53-IGF-Achse für Homöostase und Metabolismus von humanen Leberzellen

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-594703
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.59470

Kolligs, Frederik Paul

License: Creative Commons Attribution 4.0
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Date of publication of this fulltext: 10 Dec 2024 11:20

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	10 December 2024
Referee:	Prof. Dr. Martina Müller-Schilling and Prof. Dr. Jirka Grosse
Date of exam:	29 October 2024
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I
Keywords:	HCC, p53, p73, TIGAR, IGFBP2, IGF
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	59470

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Abstract (German)

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Trotz kontinuierlicher Fortschritte in der Therapie und verbesserten Screeningverfahren zählt das hepatozelluläre Karzinom (HCC) weiterhin zu den tödlichsten Tumorerkrankungen weltweit und bleibt das häufigste Malignom der Leber. Neue Therapieoptionen wie Atezolizumab und Bevacizumab sowie die Kombination von Durvalumab und Tremelimumab zeigen die Potenziale der sogenannten targeted Therapies und der Immuntherapie. In dieser Dissertationsschrift wurden die Signalwege des Tumormetabolismus als weitere relevante Zielstrukturen für neue therapeutische Optionen des HCC untersucht.
Unsere Arbeitsgruppe hat mithilfe von Microarray-Analysen und p53-Zielgenexpressionsprofilen eine prognoserelevante Gensignatur identifiziert, die aus 28 Genen besteht. Diese Gene, die von der p53-Familie im HCC reguliert werden, umfassen auch IGFBP2 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 2). IGFBP2 ist Teil der IGF-Achse, die im HCC oft dereguliert ist. Ebenso ist die Expression des p53-Zielgens TIGAR (TP53-inducible glycolysis and apoptosis regulator) im HCC häufig pathologisch verändert.
Beide Proteine spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Zellproliferation, des Zellstoffwechsels und des Tumormetabolismus. Ein verbessertes molekulares Verständnis ihrer Regulation ermöglicht die Nutzung p53-induzierender Therapeutika, um die Expression dieser Proteine gezielt zu modulieren. Dadurch könnte das Fortschreiten einer Tumorerkrankung verlangsamt oder sogar verhindert werden.
In dieser Studie wurden die Verbindungen zwischen der p53-Familie, IGFBP2 und TIGAR untersucht. Dabei konnten wir Folgendes zeigen:
 IGFBP2 kann sowohl auf transkriptioneller als auch auf translationaler Ebene von p53 induziert werden.
 p73 induziert eine noch stärkere IGFBP2-Expression und ist der Hauptregulator der IGFBP2-Expression in HCC-Zellen.
 p53 ist der Hauptregulator der TIGAR-Expression.
 Die Expression von IGFBP2 und TIGAR wird unabhängig voneinander reguliert.
 Tumortherapeutika wie Doxorubicin und Bleomycin können die Expression von IGFBP2 und TIGAR über p53 induzieren.
Diese Untersuchungen sind von hoher klinischer Relevanz, da sie helfen, die Funktionsweise der p53-Familie und die von ihr gesteuerten Signalwege auf molekularer Ebene zu verstehen.

Translation of the abstract (English)

Despite continuous progress in therapy and improved screening procedures, hepatocellular carcinoma (HCC) remains one of the deadliest tumor diseases worldwide and the most common malignancy of the liver. New therapeutic options such as atezolizumab and bevacizumab as well as the combination of durvalumab and tremelimumab demonstrate the potential of targeted therapies and immunotherapy. In this dissertation, the signaling pathways of tumor metabolism were investigated as further relevant target structures for new therapeutic options for HCC.
Using microarray analysis and p53 target gene expression profiling, our group identified a prognosis-relevant gene signature consisting of 28 genes. These genes, which are regulated by the p53 family in HCC, include IGFBP2 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 2). IGFBP2 is part of the IGF axis, which is often deregulated in HCC. Similarly, the expression of the p53 target gene TIGAR (TP53-inducible glycolysis and apoptosis regulator) is often pathologically altered in HCC.
Both proteins play a crucial role in the regulation of cell proliferation, cell metabolism and tumor metabolism. An improved molecular understanding of their regulation enables the use of p53-inducing therapeutics to specifically modulate the expression of these proteins. This could slow down or even prevent the progression of a tumor disease.
This study investigated the links between the p53 family, IGFBP2 and TIGAR. We were able to show the following:
 IGFBP2 can be induced by p53 at both transcriptional and translational levels.
 p73 induces even stronger IGFBP2 expression and is the main regulator of IGFBP2 expression in HCC cells.
 p53 is the master regulator of TIGAR expression.
 The expression of IGFBP2 and TIGAR is regulated independently.
 Tumor therapeutics such as doxorubicin and bleomycin can induce the expression of IGFBP2 and TIGAR via p53.
These studies are of high clinical relevance as they help to understand the functioning of the p53 family and the signaling pathways it controls at the molecular level.

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