Schlafbezogene Atemstörungen (SBAS) sind eine weit verbreitete Erkrankungsgruppe, welche aufgrund potenzieller Komorbiditäten wie dem Vorhofflimmern und der Herzinsuffizienz eine äußerst hohe sozioökonomische Bedeutung aufweisen. Vor allem die Kalzium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase IIδ (CaMKIIδ), ein Schlüsselenzym in der kardialen Pathophysiologie, scheint dabei über unterschiedlichste Mechanismen vermehrt aktiviert zu werden und zur Pathogenese der kardialen Komorbiditäten entscheidend beizutragen. Zur Entwicklung neuer therapeutischer Möglichkeiten ist das Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen von essentieller Bedeutung. In meiner Arbeit habe ich mich mithilfe eines neuartigen SBAS-Mausmodells neben der Detektion reaktiver Sauerstoffspezies auf die CaMKIIδ-abhängige Regulation des kardialen Natriumhaushalts und dabei insbesondere die Rolle des neuronalen Natriumkanals NaV1.8 konzentriert. Durch die vorliegenden Untersuchungen konnte ich eine vermehrte Anwesenheit und Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies nachweisen, welche sowohl in den Mitochondrien als auch im Zytoplasma von atrialen und ventrikulären Zellen der Mäuse mit einer schlafbezogenen Atemstörung imponierte. Zudem zeigte sich bei den Tieren im Vergleich zu den gesunden Kontrollmäusen sowohl in atrialen als auch in ventrikulären Kardiomyozyten eine deutlich erhöhte intrazelluläre Natriumkonzentration, welche mit der Schwere der Atemwegsobstruktion korrelierte. Des Weiteren konnte in atrialen Kardiomyozyten eine signifikante Verlängerung der diastolischen Relaxationszeit nach der Sarkomerverkürzung beobachtet werden. Unter Zugabe des selektiven NaV1.8-Inhibitors PF-01247324 wurde der erhöhte Natriumgehalt und die verlängerte Relaxationsdauer normalisiert. Eine genetische Ablation der CaMKIIδ verhinderte bei Mäusen mit der schlafbezogenen Atemstörung sowohl einen Anstieg der intrazellulären Natriumkonzentration, eine Korrelation der Daten mit der Schwere ihrer Atemstörung als auch eine Veränderung unter NaV1.8 Blockade. Unter Berücksichtigung der gesteigerten reaktiven Sauerstoffspezies bei SBAS-Mäusen ist die CaMKIIδ-Abhängigkeit am besten durch eine oxidative Aktivierung dieses Enzyms zu erklären. Damit stellen die CaMKIIδ und der NaV1.8 potenzielle therapeutische Ansatzpunkte für die zukünftige Behandlung von Patienten mit SBAS und kardiovaskulären Erkrankungen dar.

Sleep-related breathing disorders (SRBD) are a widely prevalent group of conditions that have significant socioeconomic implications due to potential comorbidities such as atrial fibrillation and heart failure. In particular, calcium/calmodulin-dependent protein kinase IIδ (CaMKIIδ), a key enzyme in cardiac pathophysiology, appears to be increasingly activated through various mechanisms and plays a crucial role in the pathogenesis of cardiac comorbidities. Understanding the underlying pathomechanisms is essential for the development of new therapeutic options.
In my work, I focused on the CaMKIIδ-dependent regulation of cardiac sodium homeostasis, particularly the role of the neuronal sodium channel NaV1.8, using a novel SRBD mouse model alongside the detection of reactive oxygen species. The investigations revealed an increased presence and production of reactive oxygen species, which were evident in both the mitochondria and the cytoplasm of atrial and ventricular cells in mice with sleep-related breathing disorders. Additionally, compared to healthy control mice, the animals exhibited a significantly elevated intracellular sodium concentration in both atrial and ventricular cardiomyocytes, which correlated with the severity of airway obstruction. Furthermore, a significant prolongation of the diastolic relaxation time after sarcomere shortening was observed in atrial cardiomyocytes.
The addition of the selective NaV1.8 inhibitor PF-01247324 normalized the elevated sodium levels and prolonged relaxation duration. Genetic ablation of CaMKIIδ prevented an increase in intracellular sodium concentration in mice with sleep-related breathing disorders, as well as a correlation of the data with the severity of their breathing disorder and changes under NaV1.8 blockade. Considering the increased reactive oxygen species in SRBD mice, the CaMKIIδ dependence could be explained by oxidative activation of this enzyme. Therefore, CaMKIIδ and NaV1.8 represent potential therapeutic targets for the future treatment of patients with SRBD and cardiovascular diseases.