Einleitung: Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste maligne, hirneigene Tumor im Erwachsenenalter und weist mit einer medianen Überlebenszeit von 15 bis 20 Monaten eine ausgesprochen schlechte Prognose auf. Ein wichtiger Eckstein der Therapie ist die operative Resektion des Tumors, wobei vor allem die komplette Resektion der gesamten im MRT Kontrastmittel aufnehmenden Tumormasse (CR) sich prognostisch günstig erweist. Häufig ist jedoch aufgrund des infiltrativen Wachstums und der Lage des Tumors in wichtigen funktionellen Arealen lediglich eine inkomplette Resektion (IR) möglich. Der prognostische Vorteil einer CR auf das Gesamtüberleben (OS) wird zum aktuellen Zeitpunkt in der Literatur noch kontrovers diskutiert. Wichtige prognostische Faktoren sind die molekularen Marker. Vor dem Hintergrund des MGMT-Promotor-Methylierungsstatus wird im Folgenden die Arbeitshypothese beleuchtet, dass die Patienten vor allem dann von einer Zytoreduktion in Form einer Resektion profitieren, wenn der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus des GBM unmethyliert ist und somit weniger sensibel hinsichtlich einer chemotherapeutischen Behandlung ist.

Methode: Es erfolgte die retrospektive Auswertung prospektiv gesammelter Daten von 347 Patienten, bei welchen histologisch ein Glioblastom WHO Grad IV diagnostiziert wurde und welche im Zeitraum vom 01.01.2014 bis zum 30.06.2020 in der Neurochirurgie am Universitätsklinikum Regensburg operativ versorgt wurden. Erhoben wurden demographische Parameter, der funktionelle Patientenstatus und dessen Entwicklung unter Zuhilfenahme des Karnofsky-Performance-Index (KPI), des neurologischen Performance-Scores MRC-NPS sowie die Besserungsraten von fokalen Defiziten, Krampfanfällen und der Hirndrucksymptomatik. Erfasst wurden auch die molekularen Informationen wie der MGMT-Methylierungsstatus und der IDH-Mutationsstatus. Der Resektionsstatus sowie das quantitative Resektionsausmaß (EOR) wurden unter Zuhilfenahme der vorhandenen Bildgebung volumetrisch bestimmt. In Bezug auf das onkologische Patientenoutcome wurden das Auftreten von Rezidiven, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben ermittelt. Funktionelles Outcome, epidemiologische Parameter, Resektionsausmaß sowie molekulare Daten wurden hinsichtlich ihrer Bedeutung als prognostische Faktoren geprüft.

Ergebnisse: Von den 347 operierten Patienten wurde bei 226 Patienten (65,13 %) eine IR durchgeführt, 121 (34,87 %) erhielten eine CR. Die operative Morbidität lag bei 11,92 % und die operative Mortalität bei 2,59 %. Bei 158 Patienten (45,53 %) wurde ein methylierter MGMT-Promotor nachgewiesen. 177 Patienten (51,01 %) zeigten einen unmethylierten MGMT-Promotor-Methylierungsstatus auf. Bei 12 Patienten (3,36 %) konnte keine Angabe über den MGMT-Methylierungsstatus gemacht werden. Der präoperative Karnofsky-Index ist bei 90 % der Patienten ≥70 %. Das mediane Residualvolumen nach Resektion lag bei 0,383 ml. Das quantitative Resektionsausmaß belief sich im Median auf 98,41 %. Das Gesamtüberleben der Patienten lag im Median bei 15,2 Monaten und das progressionsfreie Intervall lag bei 7,2 Monaten. Als signifikante prognostische, unabhängige Faktoren mit einem negativen Einfluss in Bezug auf das OS wurde mittels multivariater Analyse ein höheres Patientenalter (p=0,0001), ein unmethylierter MGMT-Promotor-Methylierungsstatus (p=0,0001), sowie ein größeres Residualvolumen (p=0,0001) ermittelt. Ein positiver unabhängiger Faktor war ein hoher präoperativer KPI (p=0,006). Ein negativer signifikanter Prognosemarker in Bezug auf das PFS war ein unmethylierter MGMT-Promotor-Methylierungsstatus. Mittels der Equal-Slope-Test nach Chow wurde ein signifikanter Unterschied bei MGMT-methylierten und unmethylierten GBM hinsichtlich des linearen Zusammenhangs zwischen Resektionsvolumen und OS ermittelt. Der Steigungsmoment der MGMT-methylierten Patienten in Abhängigkeit des EOR lag bei 0,489 Bei den MGMT-unmethylierten Patienten lag der Steigungsmoment bei 0,205 (p=0,0001). Dieses Ergebnis weist daraufhin, dass bei MGMT methylierten GBM ein ausgeprägter Benefit mit verbessertem Resektionsvolumen zu erreichen ist.

Fazit: In dieser Versorgungsstudie konnte eindeutig gezeigt werden, dass ein zunehmendes Ausmaß der Resektion sich signifikant auf das Gesamtüberleben der Patienten auswirkt, genauer gesagt, dass mit zunehmendem Resektionsausmaß das OS linear ansteigt. Hingegen der Arbeitshypothese, dass Patienten mit einem unmethylierten MGMT-Promotor-Methylierungsstatus sensibler gegenüber einer Zytoreduktion sind, konnte demonstriert werden, dass sich das Ausmaß der Resektion vor allem bei den Patienten mit methyliertem MGMT-Promotor-Methylierungsstatus überproportional stärker auswirkt als bei den Patienten mit MGMT-unmethyliertem-Promotor-Methylierungsstatus

Introduction

Glioblastoma (GBM) is the most common malignant primary brain tumor in adults and is associated with a very poor prognosis, with a median survival of 15 to 20 months. A key cornerstone of therapy is surgical resection of the tumor, with complete resection of the entire contrast-enhancing tumor mass on MRI (CR) being associated with a favorable prognosis. However, due to the infiltrative growth pattern and the tumor’s location in eloquent brain areas, only incomplete resection (IR) is often feasible. The prognostic benefit of CR on overall survival (OS) is currently still controversially discussed in the literature. Important prognostic factors include molecular markers. Against the background of MGMT promoter methylation status, the present study examines the working hypothesis that patients benefit from cytoreduction by means of surgical resection particularly when the MGMT promoter is unmethylated and the tumor is therefore less sensitive to chemotherapeutic treatment.

Methods

A retrospective analysis of prospectively collected data was performed including 347 patients with histologically confirmed glioblastoma WHO grade IV who underwent surgical treatment at the Department of Neurosurgery, University Hospital Regensburg, between January 1, 2014 and June 30, 2020. Demographic parameters, functional patient status and its postoperative course were assessed using the Karnofsky Performance Index (KPI), the Medical Research Council Neurological Performance Score (MRC-NPS), as well as improvement rates of focal neurological deficits, seizures, and symptoms of increased intracranial pressure. Molecular data, including MGMT promoter methylation status and IDH mutation status, were recorded. Resection status and quantitative extent of resection (EOR) were determined volumetrically using available imaging data. Oncological outcome parameters included recurrence, progression-free survival (PFS), and overall survival (OS). Functional outcome, epidemiological parameters, extent of resection, and molecular data were analyzed with respect to their prognostic relevance.

Results

Of the 347 surgically treated patients, 226 (65.13%) underwent IR, while 121 (34.87%) received CR. Surgical morbidity was 11.92% and surgical mortality was 2.59%. A methylated MGMT promoter was detected in 158 patients (45.53%), while 177 patients (51.01%) showed an unmethylated MGMT promoter. In 12 patients (3.36%), MGMT promoter methylation status was unavailable. Preoperatively, 90% of patients had a Karnofsky Performance Index ≥70%. The median residual tumor volume after resection was 0.383 ml. The median quantitative extent of resection was 98.41%. Median overall survival was 15.2 months, and median progression-free survival was 7.2 months. Multivariate analysis identified higher patient age (p = 0.0001), unmethylated MGMT promoter status (p = 0.0001), and larger residual tumor volume (p = 0.0001) as significant independent negative prognostic factors for OS. A high preoperative KPI was identified as an independent positive prognostic factor (p = 0.006). An unmethylated MGMT promoter was also a significant negative prognostic marker for PFS. Using the Chow equal-slope test, a significant difference was identified between MGMT-methylated and unmethylated GBM with respect to the linear relationship between resection volume and OS. The slope coefficient for MGMT-methylated patients as a function of EOR was 0.489, whereas it was 0.205 for MGMT-unmethylated patients (p = 0.0001). These results indicate that patients with MGMT-methylated GBM derive a pronounced benefit from increased extent of resection.

Conclusion

This real-world cohort study clearly demonstrates that increasing extent of resection has a significant impact on overall survival, with OS increasing linearly with greater resection extent. Contrary to the initial working hypothesis that patients with an unmethylated MGMT promoter might be more sensitive to cytoreduction, the data show that the extent of resection has a disproportionately stronger effect in patients with MGMT-methylated GBM compared to those with an unmethylated MGMT promoter.