Die Rolle von MIF (macrophage migration inhibitory factor) in der Sepsis-induzierten Immunparalyse

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	1 August 2005
Referee:	Prof. Dr. Daniela Männel and Prof. Dr. Armin Buschauer
Date of exam:	26 July 2005
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Immunologie Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical/Medicinal Chemistry II (Prof. Buschauer)
Keywords:	Sepsis , Immunsuppression , Entzündung , Hospitalismus <Hygiene> , Tumor-Nekrose-Faktor , , sepsis , immunosuppression , inflammation , nosocomial infection , macrophage migration inhibitory factor
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	10332

Abstract (German)

Bei der Therapie der Sepsis durch Modulation des Immunsystems ist es von entscheidender Bedeutung, den genauen Immunstatus des Patienten zu kennen. Dies konnte auch im Tiermodell der Sepsis durch die Regulation des proinflammatorischen Proteins MIF nachgewiesen werden. So schützt die Neutralisation von MIF vor der Manifestation der Krankheit vor den Folgen eines septischen Schocks und verringert ...

Abstract (German)

Bei der Therapie der Sepsis durch Modulation des Immunsystems ist es von entscheidender Bedeutung, den genauen Immunstatus des Patienten zu kennen. Dies konnte auch im Tiermodell der Sepsis durch die Regulation des proinflammatorischen Proteins MIF nachgewiesen werden. So schützt die Neutralisation von MIF vor der Manifestation der Krankheit vor den Folgen eines septischen Schocks und verringert gleichzeitig die Empfindlichkeit für Sekundärinfektionen in der immunsuppressiven Phase, die nach der systemischen Entzündung einsetzt. Dieser Schutz wurde durch eine Senkung der Konzentration von proinflammatorischen Zytokinen erreicht, was zu einer abgeschwächten Entzündungsreaktion führte und damit auch eine niedrigere kompensatorische antiinflammatorische Gegenantwort, die für die Entstehung der immunsuppressiven Phase verantwortlich ist, zur Folge hatte.
Die Neutralisation von MIF während eines immundefizienten Zustands führt dagegen zu einer erhöhten Mortalitätsrate bei Sekundärinfektionen. In diesem Zustand schützte die Applikation von exogenem MIF vor den Folgen einer Superinfektion. MIF und die Bereitschaft, TNF auf Stimulus hin zu produzieren, sind in der immunsuppressiven Phase der Sepsis kaum vorhanden. Da aber gerade proinflammatorische Zytokine für die Abwehr von Erregern eine entscheidende Rolle spielen, sind die Tiere in einem immundefizienten Zustand empfindlich für Infektionen. Durch die Gabe von exogenem MIF wurde die Bereitschaft, TNF zu produzieren, teilweise wieder hergestellt und somit die Abwehr gegenüber Erregern verbessert.

Die Modulation des Immunsystems durch die Blockade der Glucocorticoidrezeptoren erwies sich als schwierig. Zwar erhöhte sich, wie erwartet, durch die Hemmung der Glucocorticoidwirkung die Mortalitätsrate der Tiere zu Beginn einer Sepsis infolge einer überschießenden systemischen Entzündungsreaktion. Dennoch wurde auf Grund der Blockade der endogenen antiinflammatorischen Wirkung der Glucocorticoide kein Überlebensvorteil von immunsupprimierten Tiere im Superinfektionsmodell erreicht, sondern im Gegenteil, eine erhöhte Empfindlichkeit wurde festgestellt. Die schwere Prognostizierbarkeit der Auswirkungen einer Blockade der Glucocorticoidrezeptoren im Tiermodell lässt sich mit den mannigfaltigen Aufgaben der Glucocorticoide im Organismus erklären.

In einer humanen Sepsisstudie wurde die Bedeutung von MIF als prognostischer Faktor deutlich. So korrelieren hohe MIF-Plasmakonzentrationen zu Beginn der Erkrankung mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko.

Translation of the abstract (English)

Nosocomial infections in immune suppressed patients are a widespread problem in intensive care medicine. Such patients are highly susceptible to infections because their immune defenses are impaired and, therefore, unable to adequately combat invading microorganisms. To investigate the problem of sepsis-induced immune suppression we used a model in which mice developed sublethal peritonitis ...

Translation of the abstract (English)

Nosocomial infections in immune suppressed patients are a widespread problem in intensive care medicine. Such patients are highly susceptible to infections because their immune defenses are impaired and, therefore, unable to adequately combat invading microorganisms. To investigate the problem of sepsis-induced immune suppression we used a model in which mice developed sublethal peritonitis induced by cecal ligation and puncture (CLP). Two days after CLP mice were in an immune suppressed state as measured by impaired TNF production capacity and enhanced susceptibility for bacterial infections. Since macrophage migration inhibitory factor (MIF) is a critical mediator of septic shock by modulating innate immune responses, the role of MIF in sepsis-induced immune suppression was analyzed. Neutralization of endogenous MIF further enhanced susceptibility to bacterial super-infection after CLP. Conversely, treatment with recombinant human MIF before the bacterial super-infection protected the animals. MIF treatment reconstituted the impaired production capacity of pro-inflammatory cytokines such as TNF and IL-6. This study indicates that MIF might be able to ameliorate the sepsis- induced immune suppression by re-enabling the organism to react adequately to a secondary bacterial challenge.

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