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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-opus-6817
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.10494
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 1 July 2007 |
| Referee: | Sigurd (Prof. Dr.) Elz |
| Date of exam: | 4 July 2006 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical/Medicinal Chemistry I (Prof. Elz) |
| Keywords: | Histaminrezeptor , Pharmakologie , Histamin-H1-Rezeptoragonisten , Histaprodifen , Suprahistaprodifen , Meerschweinchen-Ileum , GTPase Assay , histamine H1-receptor agonists , histaprodifen , suprahistaprodifen , guinea-pig ileum , GTPase assay |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 10494 |
Abstract (German)
Ausgehend von Suprahistaprodifen als Leitstruktur, das mit 3600% der Histamin¬wirkung am Meerschweinchen-Ileum (MS-Ileum) den bislang potentesten publizierten Histamin-H1-Rezeptoragonisten darstellt, wurde eine neue Klasse von Histaprodifenen synthetisiert und in verschiedenen, funktionellen in vitro-Assays charakterisiert. Die Darstellung der N(alpha)-substituierten Histaprodifene erfolgte durch ...
Abstract (German)
Ausgehend von Suprahistaprodifen als Leitstruktur, das mit 3600% der Histamin¬wirkung am Meerschweinchen-Ileum (MS-Ileum) den bislang potentesten publizierten Histamin-H1-Rezeptoragonisten darstellt, wurde eine neue Klasse von Histaprodifenen synthetisiert und in verschiedenen, funktionellen in vitro-Assays charakterisiert.
Die Darstellung der N(alpha)-substituierten Histaprodifene erfolgte durch reduktive Aminierung aus geeigneten Aminen und den jeweiligen Carbonylverbindungen. Entweder besaß der Imidazolylalkylsubstituent die Aldehyd-Funktion und reagierte mit Histaprodifen, oder der Kopplungspartner enthielt eine Aminogruppe und wurde mit dem Histaprodifen-analogen Aldehyd umgesetzt.
Alle neuen Verbindungen dieser Arbeit wurden am H1-Rezeptor des MS-Ileums auf H1-Rezeptor-agonistische Aktivität geprüft.
Substanzen, die über die N1-Position des Imidazolringes an den Histaprodifen-Grundkörper gekoppelt waren (N(alpha)-(Imidazol-1-ylalkyl)histaprodifene), zeigten nur schwache agonistische Potenz. Diese Substanzen waren partielle Agonisten mit einer Wirkstärke zwischen 24 und 78 %.
In der Gruppe der N(alpha)-(Imidazol-2-ylalkyl)histaprodifene variierte die Aktivität der Verbindungen in Abhängigkeit von der Alkylkettenlänge. Methylenverbrückte Verbindungen erwiesen sich als H1-Rezeptorantagonisten. Ein Abstand von mindestens 2 CH2-Einheiten war Voraussetzung für agonistische Aktivität. Zusätzliche Methylgruppen in C4- bzw. in C4- und C5-Position des Imidazolringes verbesserten die agonistische Potenz und die intrinsische Aktivität im Vergleich zu den unsubstitutierten Verbindungen dieser Reihe nicht.
In der Reihe der direkten Suprahistaprodifen-Analoga zeigten vor allem die Hybridmoleküle aus 2-Methylhistamin bzw. 2-Phenylhistamin und Histaprodifen hohe Potenzen von 5100% bzw. 4200% (bezogen auf Histamin am MS-Ileum).
Mit den chiralen Histaprodifenen wurden zum ersten Male Substanzen aus der Suprahistaprodifen-Reihe entdeckt, die stereoselektiv mit dem H1-Rezeptor wechselwirken.
Aufgrund von aufgetretenen Spezies-spezifischen Unterschieden, vor allem im Bereich der Histaprodifen-Agonisten, wurden für ausgewählte Substanzen die relativen Potenzen und intrinsischen Aktivitäten im GTPase-Assay bestimmt. Dazu wurden von Sf9-Zellen exprimierte H1-Rezeptoren vom Mensch, Meerschweinchen, Ratte und Rind verwendet. Die Daten am MS-H1-Rezeptor wichen dabei stark von denen am humanen ab. Bei den achiralen Verbindungen wurde eine größere Ähnlichkeit zwischen humanem und bovinem H1-Rezeptor bzw. zwischen Meerschweinchen- und Ratten-H1-Rezeptor beobachtet. Ein interessantes Ergebnis zeigten die chiralen Histaprodifene. Die meisten dieser Gruppe waren partielle Agonisten am MS-H1-Rezeptor, aber nur schwache Antagonisten am humanen, Ratten- und Rind-H1-Rezeptor.
Beim Vergleich der pharmakologischen Daten am MS-Ileum und am rekombinanten MS-H1-Rezeptor zeigte sich ein drastischer Abfall der Rezeptoraktivität bei den direkten Suprahistaprodifen-Derivaten, die eine doppelte, symmetrische Histamin-Teilstruktur besitzen.
Diese neuen potenten N(alpha)-substituierten Histaprodifene dienen als sogenannte pharmakologische Werkzeuge. Sie können einen Beitrag zur molekularpharma¬kologischen Charakterisierung des H1-Rezeptorproteins sowie zur Aufdeckung von Speziesunterschieden leisten.
Translation of the abstract (English)
A new class of histaprodifen derivatives has been prepared and characterized by different functional in-vitro assays. Suprahistaprodifen, the most potent histamine H1-receptor agonist described so far (3600% of histamine potency in the guinea-pig ileum assay), was used as a lead compound for the development of the structures described in this work. The new N(alpha)-imidazolylalkyl substituted ...
Translation of the abstract (English)
A new class of histaprodifen derivatives has been prepared and characterized by different functional in-vitro assays.
Suprahistaprodifen, the most potent histamine H1-receptor agonist described so far (3600% of histamine potency in the guinea-pig ileum assay), was used as a lead compound for the development of the structures described in this work.
The new N(alpha)-imidazolylalkyl substituted histaprodifens have been obtained by reductive amination using NaBH4 as reducing agent. The reductive amination requires an aldehyde group either on the histaprodifen-related part or on the imidazolylalkyl moiety. Therefore two different synthetic pathways were used: Either histaprodifen was coupled with an aldehyde compound, or the histaprodifen-type aldehyde was treated with the respective amine.
All new compounds of this study have been screend in-vitro for functional interaction with guinea-pig ileal H1 receptors.
Compounds substituted at the N1-position of the imidazole ring (N(alpha)-(imidazol-1-ylalkyl)histaprodifens) showed only poor agonist activity. These substances acted as partial agonists with intrinsic activities ranging from 24 to 78 %.
In the series of the N(alpha)-(imidazol-2-ylalkyl)histaprodifens the activity of the compounds varied with the length of the alkyl chain. An alkyl spacer consisting of at least 2 CH2-units was essential for agonist activity. Additional methyl groups at the C4 or/and C5-position of the imidazole ring increased neither potency nor intrinsic activity.
In the group of the direct suprahistaprodifen analogues especially the hybrid molecules of histaprodifen and 2-methylhistamine, or of histaprodifen and 2-phenylhistamine showed very high agonist potencies (5100% and 4200%, respectively, of histamine potency in guinea-pig ileum). They additionally showed high efficacies. Within the latter series, the agonist potency was reduced when a methyl group blocked the N1-position of the imidazole ring.
For the first time, chiral derivatives of suprahistaprodifen have been found which stereoselectively interact with the H1 receptor.
Preliminary data indicate that pharmacological differences between H1-receptor species isoforms exist. Therefore some new histaprodifen analogues were tested at recombinant human, guinea-pig, rat and bovine H1 receptors expressed in Sf9 insect cells under identical experimental conditions using a GTPase assay. All histaprodifens were more potent agonists at recombinant guinea-pig H1 receptors than at human H1 receptors. In the series of achiral compounds similar effects were shown between human and bovine H1 receptors, and between guinea-pig and rat H1 receptors, respectively. Interestingly the chiral histaprodifens mostly were partial agonists at the guinea-pig H1 receptors but low-potency antagonists at human, bovine, and rat H1 receptors.
Since the guinea-pig ileum has been the standard system for the design of H1-receptor ligands, it is important to compare the effects of H1-receptor agonists at recombinant and at native guinea-pig H1 receptors. It was observed that close suprahistaprodifen derivatives with a dimeric histamine moiety, in contrast to all other H1-receptor agonists studied so far, were considerably less potent at recombinant guinea-pig H1 receptors expressed in Sf9 insect cells than at native H1 receptors in the guinea-pig ileum.
Additional studies with these compounds and closely related new substances should be performed to clarify this discrepancy.
The new histaprodifen-related compounds help to increase the knowledge about species-dependent structure-activity relationships of H1-receptor agonists and may become important tools for the molecular pharmacological characterization of the H1-receptor protein.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 12:53
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