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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-opus-7115
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.10517
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 13 September 2007 |
| Referee: | Sigurd (Prof. Dr.) Elz |
| Date of exam: | 10 August 2006 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical/Medicinal Chemistry I (Prof. Elz) |
| Keywords: | Histamin , Histaminrezeptor , Histaminanaloga , Propanderivate , Imidazolgruppe , Ligand <Biochemie> , Pharmakologie , Histaprodifen , Supraprodifen , Phenylhistamin , H1-Rezeptoragonisten , Histamin-Rezeptorliganden , histaprodifen , supraprodifen , phenylhistamine , H1-receptor-agonists , histamine-receptor-ligands |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 10517 |
Abstract (German)
In Anlehnung an die Leitstruktur Suprahistaprodifen, einem Hybridmolekül aus Histaprodifen und Histamin, wurden Histaprodifen-Derivate mit Thiazolylalkyl-, Phenylthiazolylalkyl-, Benzothiazolylalkyl-, Indolylalkyl-, 5-Methoxyindolylalkyl-, Benzimidazolylalkyl-, Triazolylalkyl- und Benzotriazolylalkyl-Substitution in N(alpha)-Position dargestellt. Die Synthese der N(alpha)-substituierten ...
Abstract (German)
In Anlehnung an die Leitstruktur Suprahistaprodifen, einem Hybridmolekül aus Histaprodifen und Histamin, wurden Histaprodifen-Derivate mit Thiazolylalkyl-, Phenylthiazolylalkyl-, Benzothiazolylalkyl-, Indolylalkyl-, 5-Methoxyindolylalkyl-, Benzimidazolylalkyl-, Triazolylalkyl- und Benzotriazolylalkyl-Substitution in N(alpha)-Position dargestellt.
Die Synthese der N(alpha)-substituierten Histaprodifene erfolgte durch reduktive Aminierung, ausgehend von Histaprodifen und dem korrespondierenden heterozyklisch substituierten Alkanal oder durch Reaktion des Histaprodifen-analogen Acetaldehydes mit dem entsprechenden heterozyklischen Alkylamin und anschließender Reduktion mit Natriumborhydrid.
Bei fast allen neu dargestellten Verbindungen handelt es sich um Partialagonisten am Histamin-H1-Rezeptor mit relativen Potenzen von bis zu 1900% (relativ zu Histamin am Meerschweinchen(MS)-Ileum-Modell). Die potentesten Verbindungen verfügen über einen Alkyl-Spacer von zwei bzw. vier CH2-Einheiten zwischen Heterozyklus und N(alpha)-Atom.
Zum ersten Mal konnten chirale Histamin-H1-Rezeptoragonisten vom Phenylhistamin-Typ dargestellt werden, die eine enantioselektive Aktivität am H1-Rezeptor aufweisen. Es handelt sich um Chimäre aus den klassischen meta-substituierten 2-Phenylhistaminen und dem Histamin-H3-Rezeptoragonisten (R)-alpha-Methylhistamin. Ausgehend von den entsprechenden 2-Phenylimidazolen wurden die chiralen Seitenketten mittels Lithiierung und Umsetzung mit enantiomerenreinen Propylenoxid und nachfolgender Derivatisierung eingeführt. Die Verbindungen zeigten partialagonistische oder volle agonistische Aktivität am H1-Rezeptor und Wirkstärken von bis zu 40 % des Histamins in Abhängigkeit vom meta-Substitutionsmuster der Phenyl-Partialstruktur. Die relative Potenz stieg in der Reihenfolge der meta-Substitution CH3 < H < OH < OCH3 < F ≈ CF3, und bei den Eutomeren handelt es sich ausschließlich um die (S)-konfigurierten Verbindungen.
Zusätzlich wurde der Einfluß einer N(alpha)-Substitution bei meta-substituierten 2-Phenylhistaminen untersucht. Es wurden Derivate mit N-Methyl- und, in Analogie zu Suprahistaprodifen, N-Imidazolylethyl-Substitution sowie dimere Phenylhistamine dargestellt und pharmakologisch charakterisiert. Bei den N-methylierten Verbindungen konnte nur bei der meta-Methoxy-substituierten Verbindung ein Wirkungszuwachs erzielt werden. Bis auf eine Ausnahme zeigten die Imidazolylethyl-gekoppelten Phenylhistamine reduzierte Histamin-H1-Rezeptoraktivität. Nur das meta-Trifluormethyl-substituierte Derivat übertraf mit 178 % relativer Potenz am MS-H1-Rezeptor den natürlichen Liganden Histamin. Alle Imidazolylethyl-gekoppelten Verbindungen zeigten einen moderaten H2-agonistischen Effekt, der sich im Bereich von 10 % Histaminstärke bewegte. Die dimeren Phenylhistamine verhielten sich, bis auf das Trifluormethyl-substituierte Derivat, das sich als Partialagonist herausstellte, wie kompetitive Antagonisten am MS-Ileum-Modell.
Im Folgenden wurde auch der Einfluß einer Substitution in Position 2 des Imidazolringes bei Acylguanidinen und Imidazolylpropanoxyacetophenonen untersucht.
Acylguanidine gehören zur großen Familie der H2-Rezeptoragonisten. Ein Vertreter aus dieser Substanzgruppe zeigte partialagonistische Aktivität am humanen H1-Rezeptor im humanen H1-Rezeptor-GTPase-Assay. Durch die Einführung einer singulären Methylgruppe in Position 2 des Imidazolkerns konnte die Aktivität am humanen H1-Rezeptor jedoch nicht gesteigert werden. Man erhielt Verbindungen mit geringerer H2-agonistischer und H3-antagonistischer Aktivität im Vergleich zu den unsubstituierten Ausgangssubstanzen. Zwei Verbindungen zeigten deutliche partialagonistische Aktivität am Modell des humanen H4-Rezeptors.
Ähnlich verhielt es sich mit Wirkstoffen aus der Imidazolylpropanoxyacetophenon-Gruppe, bei denen es sich um klassische Histamin-H3-Rezeptorantagonisten handelt. Einige dieser Verbindungen weisen einen geringen partialagonistischen Effekt am MS-H1-Rezeptor auf. Dieser Effekt wurde durch die vielfältigen Modifikationen in Position 2 des Imidazols eliminiert. Auch die H3-antagonistische Aktivität konnte durch voluminöse Substitution des Imidazols ausgeschaltet werden. Allein die Methylierung führte zu einer Reaktivierung des H3-antagonistischen Effekts und generierte Verbindungen, die durchschnittlich eine um den Faktor 10 geringere Wirksamkeit am H3-Rezeptor aufweisen als ihre am Imidazol unsubstituierten Leitverbindungen. Auch andere Strukturveränderungen, wie Modifikationen der Spacerlänge und des Substitutionsmusters der Acetophenon-Partialstruktur, erwiesen sich als nachteilig.
Translation of the abstract (English)
Some new Suprahistaprodifen-like histamine H1-receptor agonists have been synthesized and pharmacologically characterized in the guinea-pig ileum assay. The new histaprodifens with thiazolylalkyl-, phenylthiazolylalkyl-, benzothiazolylalkyl-, indolylalkyl-, 5-methoxyindolylalkyl-, benzimidazolylalkyl-, triazolylalkyl- und benzotriazolylalkyl-substitution in N(alpha) position have been prepared ...
Translation of the abstract (English)
Some new Suprahistaprodifen-like histamine H1-receptor agonists have been synthesized and pharmacologically characterized in the guinea-pig ileum assay. The new histaprodifens with thiazolylalkyl-, phenylthiazolylalkyl-, benzothiazolylalkyl-, indolylalkyl-, 5-methoxyindolylalkyl-, benzimidazolylalkyl-, triazolylalkyl- und benzotriazolylalkyl-substitution in N(alpha) position have been prepared via reductive amination using NaBH4 as reducing agent. Histaprodifen was treated with the corresponding heterocyclic aldehyde, or the histaprodifen-type aldehyde was coupled with the respective alkylamine. All new compounds have been screened on guinea-pig ileal H1 receptors, and almost all compounds displayed partial agonist activity with relative potencies up to 1900 % relative to histamine. An alkyl spacer between N(alpha) and the heterocycle consisting of two or four methylene units turned out to be most effective for agonist activity.
For the first time, chiral 2-phenylhistamine derivatives have been synthesized which incorporate structural elements of the meta-substituted 2-phenylhistamines and the chiral H3-receptor agonist (R)-alpha-methylhistamine. The compounds have been obtained outgoing from phenylimidazoles which were treated with n-butyllithium and enantiopure propyleneoxide. The new derivatives were screened for H1-agonist potency and efficacy on the isolated guinea-pig ileum and displayed sufficient partial or full agonist activity and relative potencies up to 40-45 %. Exclusively the (S) configurated compounds were eutomers, and the relative potency varied with the substitution pattern in meta position of the phenyl moiety in the order CH3 < H < OH < OCH3 < F ≈ CF3.
Searching for histamine H1-receptor agonists, some new N(alpha)-substituted 2-phenylhistamines have been prepared and functionally characterized in the guinea-pig ileum/atrium model for H1/H2-agonist activity. All N-imidazolylethyl derivatives displayed high efficacy and moderate relative H1-agonist potency except the trifluoromethyl-derivative which was almost twice as potent as the natural ligand histamine. The imidazolylethyl coupled compounds also displayed moderate agonist potency at the guinea-pig H2-receptor. The substitution reduces agonist potency by one order of magnitude. The dimers of different 2-phenylhistamines were found to act either as competitive antagonists or partial agonists depending on the meta-substitution of the 2-phenyl substituent.
Acylguanidines are known to be potent H2-receptor agonists. One single compound displayed partial H1-receptor agonist activity in the human H1-receptor GTPase assay. Some analogues with a methyl-substitution in position 2 of the imidazole moiety have been synthesized in order to increase H1-receptor activity and selectivity. All new compounds were screened for gpH1-, hH1-, gpH2-, gpH3- and hH4-receptor activity (gp: guinea-pig; h: human). No measurable increase of H1-agonist activity in the human GTPase assay could be obtained, and all the compounds displayed reduced H2-agonist and H3-antagonist activity. Two derivatives act as partial agonists in the human H4-receptor GTPase assay.
The acetophenone derivative FUB-372 (Acetoproxifan) and several ortho-substituted analogues are known as typical exponents of the great family of histamine H3-receptor antagonists. Surprisingly some of these compounds show partial agonist activity in the H1-receptor guinea-pig ileum assay. Derivatives with variations in the 2-position of the imidazole ring, length of the alkyl-spacer or acetophenone moiety led to compounds devoid of H1-receptor activity, and in the case of the 2-methyl derivatives to H3-receptor antagonists with reduced activity as compared with the unsubstituted lead structures.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 12:50
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