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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-opus-9728
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.12127
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 18 June 2009 |
| Referee: | Sigurd (Prof. Dr.) Elz |
| Date of exam: | 9 May 2008 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical/Medicinal Chemistry I (Prof. Elz) |
| Keywords: | Trennverfahren , Chemische Synthese , Tetrahydrocarbazole , Indolderivate , Analoga , Pharmakologie , Ligand <Biochemie> , Ondansetron , 5HT3 , Meerschweinchendarm , Enantiomere , Stereochemie , Tetrahydrocarbazolon , 5HT3 , guinea-pig ileum , enantiomers , stereochemistry , tetrahydrocarbazolone |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 12127 |
Abstract (German)
In der vorliegenden Arbeit wurden neue Ondansetron-analoge Tetrahydrocarbazolon- und Indol-Derivate synthetisiert und charakterisiert. Deren Wirkung auf den 5-HT3-Rezeptor wurde mittels eines in-vitro pharmakologischen Testmodells am Meerschweinchen-Ileum bestimmt. Durch Austausch des Imidazol-Rings von Ondansetron durch einen Piperidin-Ring wurde ein partieller Agonist erhalten. Durch die ...
Abstract (German)
In der vorliegenden Arbeit wurden neue Ondansetron-analoge Tetrahydrocarbazolon- und Indol-Derivate synthetisiert und charakterisiert. Deren Wirkung auf den 5-HT3-Rezeptor wurde mittels eines in-vitro pharmakologischen Testmodells am Meerschweinchen-Ileum bestimmt.
Durch Austausch des Imidazol-Rings von Ondansetron durch einen Piperidin-Ring wurde ein partieller Agonist erhalten. Durch die Verwendung von offenkettigen Aminen, der Variation der Ringgröße und der Einfuhr verschiedener Substituenten wurde der Einfluss auf die Aktivität am 5-HT3-Rezeptor untersucht.
Um den Einfluss des Grundgerüstes auf die pharmakologische Wirkung zu untersuchen, wurden verschiedene 3-acylierte Indole dargestellt und mit Piperidin als Substituent versehen.
Die Darstellung der Tetrahydrocarbazolon-Derivate erfolgte in Anlehnung an die Synthese von Ondansetron. Durch die Verwendung von 9-Methyl-3-methylen-2,3-dihydro-1H-carbazol-4(9H)-on als Synthon wurden höhere Ausbeuten als durch klassische Mannich-Reaktion erhalten.
Durch die Substitution der Methylengruppe des Synthons durch achirale Verbindungen entstanden Racemate, die ohne weitere Trennung zur Testung verwendet wurden. Durch die Verwendung von enantiomerenreinen Verbindungen wurden Gemische aus zwei Diastereomeren erhalten, die mit Hilfe verschiedener präparativer Methoden wie Rotationschromatographie, präparativer Dünnschichtchromatographie oder HPLC getrennt wurden.
Waren die für die Synthese nötigen Verbindungen nicht käuflich zu erwerben wurden diese synthetisiert. War die Substitution an mehreren Stellen des Nukleophils möglich wurde eine Reaktion an der gewünschten Stelle durch die Einfuhr von Schutzgruppen ermöglicht.
Mittels asymmetrischer Synthese ausgehend von Phenylglycinol wurde enantiomerenreines 2 Methylpyrrolidin hergestellt. Außerdem wurden zahlreiche Ausgangsverbindungen zur Synthese von enantiomerenreinen mono- oder dialkylierter Pyrrolidine und Piperidine dargestellt.
Racemisches 2-Methylpiperidin und 3-Methylpiperidin wurden durch Bildung diastereomerer Salze mit enantiomerenreiner Mandelsäure in ihre Antipoden gespalten.
Durch die Synthese und Testung diverser Analoga des Ondansetron sollten mögliche strukturelle Voraussetzungen für den Agonismus oder Antagonismus am 5 HT3-Rezeptor gefunden werden. Dadurch lassen sich eventuell neue Erkenntnisse zur Struktur des Rezeptors und dessen Wirkweise gewinnen.
Bei den offenkettigen Derivaten zeigte sich kein deutliches Bild. Es wurden sowohl partiell agonistische wie auch schwach antagonistisch wirkende Substanzen gefunden.
Derivate mit Ringen in Nachbarschaft zur Amin-Funktion zeigten fast durchwegs leicht antagonistischen Charakter.
Durch eine Vergrößerung des Rings bei cyclischen Amin-Derivate konnte eine starke Zunahme der agonistischen Wirkung gefunden werden.
Die Einfuhr von Hydroxylgruppen an den Piperidin- oder Pyrrolidin-Ring zeigte keine eindeutige Tendenz.
Durch die Einfuhr von sterisch anspruchsvollen Gruppen an der C4-Position des Piperidin-Rings oder der Austausch des C4 durch ein weiteres Heteroatom führte zum Verlust der agonistischen Aktivität.
Die Testung der enantiomerenreinen Methylpyrrolidin- und Methylpiperidin-Derivate ergab keine eindeutigen Ergebnisse. Es sind zwar gewisse Tendenzen vorhanden, aber aufgrund der nur schwachen agonistischen Wirkung und der geringen intrinsischen Aktivität können keine definitiven Aussagen getroffen werden. Für eine Bewertung des Einfluss chiraler Verbindungen auf die Aktivität am 5-HT3-Rezeptor werden entweder starke Agonisten oder starke Antagonisten benötigt.
Die neu synthetisierten Verbindungen dienen als pharmakologische Werkzeuge zur Aufklärung der Struktur und der Wirkweise des 5-HT3-Rezeptors.
Translation of the abstract (English)
In this piece of work some new ondansetron derived tetrahydracarbazolone and indole derivates had been synthesized and characterized. The isolated longitudinal muscle of the guinea-pig with adhering plexus myentericus was used as a 5 HT3 receptor screening assay. Previous results in our group indicated that by replacing the imidazole ring of ondansetron with a piperidin ring a weak partial ...
Translation of the abstract (English)
In this piece of work some new ondansetron derived tetrahydracarbazolone and indole derivates had been synthesized and characterized. The isolated longitudinal muscle of the guinea-pig with adhering plexus myentericus was used as a 5 HT3 receptor screening assay.
Previous results in our group indicated that by replacing the imidazole ring of ondansetron with a piperidin ring a weak partial agonist emerged. In order to improve affinity, intrinsic activity and selectivity against other 5-HT and biogenic amine receptors we synthesized a pool of new compounds systematically modified in the basic moiety and the alicyclic part of the tetrahydrocarbazolone, i.e., some 3-acylindoles were prepared as �ring-opened� analogues.
The description of the tetrahydrocarbazalone derivates refers to the synthesis of ondansetron. The synthesis of the final compounds succeeded by a Michael-analogous reaction of 2,3-dihydro-9-methyl-3-methylene-1H-carbazol-4(9H)-one with secondary amines in high yields.
While the use of achiral amines leads to racemates, on the other hand the use of enantiomerically pure amines leads to diastereomerical compounds, which could be separated by HPLC , CC or preparative TLC.
If not commercially available the compounds were synthesized and if the substitution was possible on different parts of the nucleophile a reaction on the desired part had been favoured by the use of protection groups.
Racemic pure 2-methylpyrrolidine were obtained by using an asymmetrical synthesis starting with phenylglycinol. Racemic pure 2-methylpiperidine and 3 methylpiperidine were obtained by treating the racemates with (R)- or (S)-mandelic acid. Furthermore numerous compounds for the synthesis of racemic pure mono- or dialkylated pyrrolidines and piperidines were synthesized.
The acylindoles were prepared by a Friedel-Crafts-type acylation of indole or
2-methylindole. The corresponding 1-methylindoles were obtained by an ensuing methylation with dimethyl sulfate or methyl iodide. Subsequent coupling with piperidine in a Mannich-related reaction produces directly the desired 3-acylindole derivates.
In order to find structural conditions for the agonism or antagonism on the 5 HT3-receptor a large number of analogs of ondansetron had been synthesized and tested. Potentially new insights in the structure of the receptor and its effectiveness could be won.
With the open chained derivates there could not be reached an obvious picture. There were found partially agonistic as well as low antagonistic substances.
Derivates with rings close to amino function showed almost completely a low antagonistic character.
Through the magnification of the ring of cyclic amine derivates a strong increase in agonistic effect could be found.
The import of hydroxyl groups into the piperidin or pyrrolidine ring did not show any obvious tendency.
Through the import of bulky groups into the C4-position of the piperidine ring or the replacement of the C4 with another hetero atom lead to the loss of the agonistic activity.
No explicit result could be reached by testing the racemic pure methylpiperidine and methylpyrrolidne derivates. In fact there are some tendencies but because of the low agonistic effect and the low intrinsic activity there could not be made a definite evidence. For a valuation of the influence of chiral connections on the activity at the 5-HT3 receptor either strong agonist or strong antagonist are necessary.
The new synthesized connections serve as pharmacological implement to elicit the structure and the effect of the 5-HT3�receptor.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 11:21
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