| License: Publishing license for publications excluding print on demand (2MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-opus-10454
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.12132
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 2 August 2009 |
| Referee: | Sigurd (Prof. Dr.) Elz |
| Date of exam: | 21 July 2008 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical/Medicinal Chemistry I (Prof. Elz) |
| Keywords: | Tryptamin , Serotonin , Ligand <Biochemie> , Tryptaminderivate , Chemische Synthese , Pharmakologie , 5-HT4-Rezeptor , 5-HT2A-Rezeptor , M3-Rezeptor , Rattenösophagus , Rattenschwanzarterie , 5-HT4-receptor , 5-HT2A-receptor , M3-receptor , rat oesophagus , rat tail artery |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 12132 |
Abstract (German)
In der vorliegenden Arbeit wurden neue Derivate der Leitstruktur 5-Methoxytryptamin (2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethanamin) hergestellt und mittels in-vitro pharmakologischer Testmodelle auf ihre Wirkung an Serotonin-Rezeptorsubtypen getestet. Die Leitverbindung 5-Methoxytryptamin wurde dabei durch Einführung verschiedener Substituenten in die Position 3 und 5 des Indolrings sowie an den ...
Abstract (German)
In der vorliegenden Arbeit wurden neue Derivate der Leitstruktur 5-Methoxytryptamin (2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethanamin) hergestellt und mittels in-vitro pharmakologischer Testmodelle auf ihre Wirkung an Serotonin-Rezeptorsubtypen getestet. Die Leitverbindung 5-Methoxytryptamin wurde dabei durch Einführung verschiedener Substituenten in die Position 3 und 5 des Indolrings sowie an den Indolstickstoff variiert.
Die Synthese der N-alpha-substituierten 5-Methoxytryptamine erfolgte entweder über eine Zyklisierung zu 5-Methoxytryptamin nach Revial oder ausgehend von kommerziell erhältlichem 5-Methoxy-1H-indol und anschließender Einführung der Seitenkette in die Position 3 des Indolrings. Die anderen Tryptamin-Derivate wurden ausgehend von 5-Hydroxy-1H-indol bzw. 5-Benzyloxy-1H-indol über mehrere Syntheseschritte dargestellt.
Durch die Zyklisierung nach Revial wurden das sekundäre Amin 7 und das tertiäre Amin 9, mit Benzyl-geschütztem Indol-Stickstoff, und das ungeschützte Derivat 10 hergestellt, das durch Eliminierung der Benzylgruppe mittels Birch-Reduktion zugänglich war.
Ausgehend von 5-Hydroxy-1H-indol, das durch die Methode von Leimgruber und Batcho mit guter Ausbeute synthetisiert werden konnte, wurden in die Position 5 des Indolrings verschiedene Substituenten durch die Williamson-Ethersynthese eingeführt.
Die Seitenkette in die Position 3 des Indolrings wurde über zwei Syntheserouten eingeführt. Bei der ersten Methode wurde die Seitenkette mithilfe von Oxalylchlorid eingeführt, gefolgt von der Synthese der Indol-3-ylglyoxylsäureamide und deren Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid. Bei der zweiten Methode wurde die Seitenkette mithilfe der Vilsmeyer-Formylierung aufgebaut, komplettiert durch eine Henry-Reaktion und abschließende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid.
Die Synthese der N-alpha-Methyl-Tryptamin-Derivate geschah über die Bildung eines Carbamidsäureesters. Dazu wurden die primären Amine mit Chlorameisensäurebenzylester umgesetzt und die Carbamidsäureester anschließend mit LiAlH4 zu den entsprechenden N-alpha-Methyl-Derivaten reduziert. Das Tetraalkylammoniumderivat 23 wurde durch Alkylierung des sekundären Amins 22 mit Ethyliodid synthetisiert.
Die Aktivität der synthetisierten Substanzen am 5-HT4-Rezeptor wurde durch die Relaxation von isolierten, mit Carbachol vorkontrahierten Längsmuskelstreifen der tunica muscularis mucosae des Rattenösophagus bestimmt. Die beobachteten Konzentrations-Relaxations-Kurven konnten in allen Fällen durch den selektive 5-HT4-Rezeptorantagonisten SDZ 205557, dem Ester-Analogen des partiellen 5-HT4-Rezeptoragonisten Metoclopramid, gehemmt werden.
In der Reihe der primären, sekundären und tertiären Amine konnte durch Strukturvariation des in die Position 5 des Indolringes eingeführten Restes gezeigt werden, dass die Potenz der entsprechenden Verbindung steigt, je kleiner der aliphatische Substituent und je weniger substituiert die Aminogruppe ist. Ausnahmen sind die Verbindungen 96, 109 und 106, die trotz des großen Cykloalkylmethoxy-Restes in Position 5 des Indols die höchste Potenz in der Serie der primären respektive tertiären Amine zeigten.
Die Einführung einer Piperidinogruppe bzw. einer Pyrrolidinogruppe in die Seitenkette führte zu einer leichten Erhöhung der partiell agonistischen Potenz, die beim 5-Isopropyloxy-Derivat 66 am größten war.
Eine Benzylsubstitution am Indol-Stickstoff führte zwar zu einem Rückgang der intrinsischen Aktivität, welcher jedoch nicht mit einem Verlust der agonistischen Wirkqualität einherging. Der pEC50-Wert des Derivats 9 stieg um ca. 0,3 log-Einheiten gegenüber dem des unsubstituierten Derivats 10.
Die 5-Benzyloxy-Derivate zeigten fast immer die höchsten pEC50-Werte im Vergleich zu den aliphatischen Derivaten aus der gleichen Serie mit Ausnahme des Derivats 16. Die Potenz der 5-Benzyloxy-Derivate stieg vom primären zum quartären Amin. Besonders auffallend war die hohe agonistische Potenz des quartären Amins 23.
Ausgewählte Substanzen wurden an isolierten Segmenten des Meerschweinchen-Ileums auf M3-Rezeptoraffinität getestet. Die untersuchten Derivate erwiesen sich meist als nichtkompetitive Antagonisten an M3-Rezeptoren. Die am Indol-Stickstoff benzylierten Derivate zeigten einen M3-Affinitätsanstieg im Vergleich zu den unsubstituierten Derivaten. Die sekundären und tertiären Amine wiesen höhere Affinitätswerte auf als die primären Amine.
Alle dargestellten Verbindungen wurden auch auf ihre Selektivität gegenüber 5-HT2A-Rezeptoren der Ratte untersucht. Die Bestimmung erfolgte am in-vitro-Testmodell der isolierten Rattenschwanzarterie und ergab, dass alle Verbindungen partielle Agonisten am 5-HT2A-Rezeptor sind, dass aber � mit einer Ausnahme � die agonistische 5-HT2A-Potenz hinter der 5-HT4-Potenz zurückbleibt.
Einige Derivate wiesen eine vergleichsweise hohe Selektivität zugunsten des 5-HT4-Rezeptors auf. Dazu gehören beispielweise die Derivate 23, 96, 106 und 109. Die Überprüfung der beobachteten kontraktilen Effekte mit dem 5-HT2A-Rezeptorantagonisten Ketanserin ließ zweifelsfrei auf einen 5-HT2A-Rezeptor-vermittelten Effekt schließen.
Translation of the abstract (English)
In the present study new derivatives of the lead structure 5-methoxytryptamine have been synthesized and tested for their effect on 5-HT receptors using several pharmacological in-vitro assays. The parent compound 5-methoxytryptamine has been modified by the introduction of several substituents in the 3- and 5-position of the indole ring as well as at the indole nitrogen. The N-alpha-substituted ...
Translation of the abstract (English)
In the present study new derivatives of the lead structure 5-methoxytryptamine have been synthesized and tested for their effect on 5-HT receptors using several pharmacological in-vitro assays.
The parent compound 5-methoxytryptamine has been modified by the introduction of several substituents in the 3- and 5-position of the indole ring as well as at the indole nitrogen.
The N-alpha-substituted 5-methoxytryptamine derivatives have been synthesized either by the Revial cyclisation or starting from commercial available 5-methoxy-1H-indole and subsequently introduction of the side-chain in 3-position of the indole ring.
The other tryptamine derivatives have been synthesized over several steps starting from 5-hydroxy-1H-indole resp. 5-benzyloxy-1H-indole.
The secondary amine 7 and the tertiary amine 9, having the benzyl-protected indole nitrogen, and the unprotected derivate 10 that was obtained after the elimination of the benzyl group by the Birch reduction have been synthesized by the Revial cyclisation.
The 5-hydroxy-1H-indole was obtained in good yields by the Leimgruber and Batcho method and it was further used as starting material for the preparation of the 5-alkoxy-idole derivatives by the Williamson reaction.
The ethylamine side chain was introduced in the 3-position of the indole ring using two different methods. By the first method the side chain was introduced via oxalyl chloride, followed by the synthesis of the glyoxylamides and their reduction with lithium aluminium hydride to the corresponding amines. By the second method the side chain was introduced using Vilsmeier reaction, followed by the Henry reaction and the reduction with lithium aluminium hydride.
The N-alpha-methyl-tryptamine derivatives were synthesized treating the primary amines with benzyl chloroformiate, followed by lithium aluminium hydride reduction.
The alkylation of the secondary amine 22 with iodoethane leads to the tetra-alkylated compound 23.
The described substances were evaluated in a functional assay using isolated rat oesophagus to monitor the interaction with 5-HT4-receptor.
Due to structure variation of the aliphatic rest in the 5-position of the indole ring was observed that the smaller the aliphatic substituent the higher is the agonist potency; it increases from tertiary to secondary to primary amine. Exceptions make the compounds 96, 109 and 106, which despite their large rests in the 5-position of the indole ring showed the highest potency compared to their analogs with primary resp. tertiary amine function.
The introduction of a pyrrolidine resp. of a piperidine ring in the side chain led to moderate increase of the partial agonistic potency, which in case of the 5-Isopropyloxy-derivat 66 was the highest.
Benzylation of the indole nitrogen provoked a decrease of the intrinsic activity while the agonistic potency was maintained, the pEC50 value of the compound 9 rose with ca.0,3 log-units compared to the unsubstituted compound 10.
Except the compound 16 the other 5-benzyloxy derivatives showed almost always higher pEC50-values as the aliphatic compounds from the same series. The potency of the 5-benzyloxy derivatives increased from primary to quaternary amine. Remarkably was the high agonistic potency of the quaternary amine 23.
Selected substances have been tested with respect to their affinity towards M3 receptor. The evaluated compounds have proved to be weak, not competitive antagonists at M3 receptor.
The benzylated indole nitrogen compounds showed an increase of the M3-affinity compared to the unsubstituted compounds. The secondary and the tertiary amines indicated higher affinity values as the primary amines.
All described compounds were also tested with respect to their selectivity towards 5-HT2A receptors. The results at 5-HT2A receptors were determinate in the rat tail artery assay and revealed that all compounds are partial agonists at the 5-HT2A receptor, but - with one exception � the 5-HT2A potency remains behind of the 5-HT4 potency.
Few derivatives show a significantly higher selectivity in favour of the 5-HT4 receptor. To them belong the compounds 23, 96, 106 and 109.
The effect evoked by the tested compounds was surmountably antagonized by the 5-HT2A-receptor antagonist ketanserin.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 11:20
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