Die vorliegende Arbeit umfasst die organische Synthese und funktionelle in-vitro-pharmakologische Untersuchung von Derivaten des 5-Carboxamidotryptamin (5-CT) als Liganden an Serotonin(5-Hydroxytryptamin)-Rezeptoren des Subtyps 5-HT7 und 5-HT2A. Die Lokalisation dieser Serotoninrezeptoren erstreckt sich insbesondere auf das Zentralnervensystem sowie auf vaskuläres Gewebe.
Ziel der Arbeit war die Entwicklung vielseitiger Synthesewege zur Herstellung strukturell diverser 5-CT-Derivate sowie die Identifizierung der chemischen Merkmale, die für Affinität und intrinsische Aktivität am 5-HT7-Rezeptor und für Selektivität gegenüber dem 5-HT2A-Rezeptor verantwortlich sind. An der Leitstruktur 5-CT wurden folgende Veränderungen durchgeführt:
1) Austausch der primären, basischen Aminogruppe gegen verschieden große Monoalkylamin-, Dialkylamin- und basische heterozyklische Gruppen;
2) Austausch der Carbonsäureamidfunktion gegen verschiedene isostere und andere funktionelle Gruppen;
3) Verzweigung und Rigidisierung der Aminoalkylseitenkette;
4) Substitution des Indolnukleus in der 2-Position.
Die Verbindungen wurden als potentielle Agonisten auf über 5-HT7-Rezeptoren vermittelte relaxierende Effekte an der endothelfreien, isolierten Ferkelpulmonalarterie und auf 5-HT2A-Rezeptor-vermittelte Kontraktion der isolierten Rattenschwanzarterie getestet. Die agonistische Potenz wurde im Vergleich mit den Referenzagonisten 5-CT und 5-HT (Serotonin) ermittelt und als pEC50 oder deltapEC50-Wert ausgedrückt, die intrinsische Aktivität wurde in Prozent angegeben. Die Hemmung der agonistischen Effekte konnte mit den jeweiligen Referenzantagonisten SB269970 (5-HT7) und Ketanserin (5-HT2A) im erwarteten Konzentrationsbereich erreicht werden, wodurch die Vermittlung des biologischen Effekts durch den entsprechenden Rezeptorsubtyp belegt wird. Bei Antagonisten erfolgte in Kompetitionsexperimenten die Ermittlungung des pA2-Wertes, bei partiellen Agonisten am 5-HT2A-Rezeptor gelang in den meisten Fällen auch die Ermittlung der Rezeptoraffinität in Form des pKP-Wertes.
Sämtliche durchgeführten strukturellen Modifikationen der Leitverbindung 5-CT resultierten in einem deutlichen Abfall der Potenz an 5-HT7- und meist auch an 5-HT2A-Rezeptoren. Die in der Carbonsäureamidfunktion der Leitverbindung begründete Selektivität gegenüber 5-HT2A-Rezeptoren wurde durch alle Molekül-modifikationen verringert. Einige Derivate besitzen moderate Selektivität für 5-HT2A-Rezeptoren. Derivate mit beta-Verzweigung der Aminoalkyl-Seitenkette könnten für weitere Entwicklungen interessant sein. Ein Enantiomerenpaar mit tertiärer Aminfunktion, dessen rigidisierte Seitenkette aus einem optisch aktiven Prolinderivat aufgebaut werden konnte, zeigte eine Stereoselektion von 5:1 bis nahezu 10:1 an den beiden untersuchten 5-HT-Rezeptoren, das (R)-konfigurierte Isomer war in beiden Fällen das Eutomer. Da das racemische alpha-methylverzweigte 5-CT nur ein Hundertstel der 5-HT7-Rezeptoraktivität der Leitverbindung zeigte, wurde auf eine Darstellung seiner Enantiomere verzichtet.

The present dissertation contains the synthesis and functional in-vitro-pharma-cological investigation of close derivatives of 5-carboxamidotryptamine (5-CT) as ligands at serotonin(5-hydroxytryptamine) 5-HT7 and 5-HT2A receptors. These 5-HT receptor subtypes are preferentially located in the central nervous system and in vascular tissues.
Scope of this thesis was the development of versatile synthetic routes to structurally diverse derivatives of 5-CT as well as the identification of those structural motives which are responsible for affinity and intrinsic activity at 5-HT7 receptors and for selectivity against 5-HT2A receptors. The following modifications of the lead molecule 5-CT were accomplished:
1) Replacement of the basic primary amino function by monoalkyl, dialkyl and basic heterocyclic groups of different size;
2) Replacement of the carboxamide moiety by introduction of different isosteric and other functional groups;
3) Ramification and rigidization of the aminoalkyl side chain;
4) Substitution of the indole nucleus at the 2-position.
The new compounds were tested as potential agonists for their ability to relax isolated endothelium-denuded segments of pulmonary arteries of weaned pigs (mediated by 5-HT7 receptors) and to contract isolated segments of rat tail arteries (mediated by 5-HT2A receptors). Agonist potency was determined in comparison with the standard agonists 5-CT and 5-HT (serotonin) and were calculated as pEC50 or deltapEC50 values, intrinsic activity was expressed as percentage of the maximum obtained by the reference agonist. The inhibition of agonist effects was possible by incubation with the respective reference antagonists SB269970 (5-HT7) and ketanserin (5-HT2A) in the expected concentration range, which proves the mediation of these effects by the respective 5-HT receptor subtype without doubt. The affinity of silent antagonist compounds was calculated from classical competition experiments and expressed as pA2 value, for partial agonists vis-à-vis the 5-HT2A receptor, affinity was calculated, if possible, as pKP value.
All of the accomplished structural modifications of the lead molecule 5-CT resulted in considerable decrease of agonist potency at 5-HT7 receptors and in most cases also at 5-HT2A receptors. The selectivity against the 5-HT2A subtype, which is believed to be incorporated in the carboxamide moiety, was diminished by all modifications, some derivatives even display selectivity for 5-HT2A receptors. Derivatives branched at the beta-position of the aminoalkyl side chain might be interesting for further development. A pair of enantiomers possessing a tertiary amine function as part of a rigidized side chain, which could be obtained from optically active proline building blocks, displayed a stereoselection of 5:1 up to 10:1 at both 5-HT receptors under study. In both cases the (R)-isomer was the eutomeric stereoisomer. As the racemic alpha-methyl-branched 5-CT showed only one hundredth of the 5-HT7-receptor activity of the lead compound 5-CT, the preparation of enantiomers was abandoned.