Funktionelle Relevanz der zelltypspezifischen Kollagen Typ I Produktion in der Niere

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	12 July 2018
Referee:	Prof. Dr. Matthias Mack
Date of exam:	11 July 2017
Institutions:	Medicine > Abteilung für Nephrologie
Keywords:	renale Fibrose, chronische Niernerkrankungen, Fibrozyt, Kollagen Typ I
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	36234

Abstract (German)

Renale Schädigungen führen meist zu einer unvollständigen Heilung mit der Entwicklung einer interstitiellen Fibrose, welche eng mit einem chronischen Nierenversagen assoziiert ist. Langfristiges Ziel ist es, Therapieansätze zu entwickeln, mit denen der zunehmende Verlust der Nierenfunktion verhindert und somit für die Patienten die oftmals resultierende Nierenersatztherapie oder Dialyseplicht ...

Abstract (German)

Renale Schädigungen führen meist zu einer unvollständigen Heilung mit der Entwicklung einer interstitiellen Fibrose, welche eng mit einem chronischen Nierenversagen assoziiert ist. Langfristiges Ziel ist es, Therapieansätze zu entwickeln, mit denen der zunehmende Verlust der Nierenfunktion verhindert und somit für die Patienten die oftmals resultierende Nierenersatztherapie oder Dialyseplicht umgangen werden kann. Dafür nötig sind die Aufklärung der genauen molekularen Mechanismen der Fibrose-Entstehung und Verständnis der funktionellen Relevanz des fibrotischen Gewebes. Charakteristisch für eine Fibrose ist die Akkumulation extrazellulärer Matrixproteine wie dem Kollagen Typ I.
Neben Fibroblasten haben auch hämatopoetische Zellen, sogenannte Fibrozyten, und tubuläre Epithelzellen die Fähigkeit, Kollagen zu produzieren. Es ist jedoch völlig unbekannt, ob diese Zellen direkt zur Produktion von Kollagen Typ I beitragen oder Fibrose nur indirekt, z.B. durch Aktivierung endogener Fibroblasten, beeinflussen.

Fragestellungen, die in dieser Arbeit beantwortet werden sollen, sind der mengenmäßige Beitrag von Fibrozyten zur Produktion von Kollagen Typ I und zusätzlich die Relevanz von Fibrose für den Erhalt und die Regeneration der Nierenfunktion. Hierfür wurden konditionelle Kollagen Typ I-defiziente Mäuse generiert und in verschiedenen renalen Fibrose-Modellen verwendet. Als Fibrose-Modelle dienten pathophysiologisch sehr unterschiedliche Modelle, das Modell der unilateralen Ureterobstruktion, die reversible unilaterale Ureterobstrukion, das Modell der Adenin-induzierten Nephropathie sowie die Kombination aus Adenin-Nephropathie und unilateraler Ureterostruktion.

Bei drei verschiedenen Mauslinien mit einer hämatopoetischen Defizienz von Kollagen Typ I konnte im Modell der UUO und der Adenin-Nephropathie gezeigt werden, dass Fibrozyten direkt mit 38-54% zur gesamten Kollagen Typ I Produktion in der Niere beitragen. Zudem konnte mittels Kinetik-Versuchen gezeigt werden, dass Fibroblasten unmittelbar nach renaler Schädigung Kollagen Typ I exprimieren, wohingegen Fibrozyten erst in das geschädigte Gewebe infiltrieren müssen, um dann zeitverzögert mit der Kollagenproduktion beginnen zu können.

Translation of the abstract (English)

Interstitial fibrosis is associated with chronic renal failure. Apart from fibroblasts also bone marrow-derived cells and tubular epithelial cells have the capacity to produce collagen. However, the amount of collagen produced by each of these cell types and the relevance of fibrosis for renal function are unclear. Using different models of renal damage we show that hematopoietic bone ...

Translation of the abstract (English)

Interstitial fibrosis is associated with chronic renal failure. Apart from fibroblasts also bone marrow-derived cells and tubular epithelial cells have the capacity to produce collagen. However, the amount of collagen produced by each of these cell types and the relevance of fibrosis for renal function are unclear. Using different models of renal damage we show that hematopoietic bone marrow-derived cells contribute 38-50% to the overall deposition of collagen-I in the kidney. The biological significance of fibrosis is heavily dependent on the type of damage. In unilateral ureteral obstruction, an acute pressure-dependent model, collagen-production by resident fibroblasts is essential to preserve renal function, while fibrosis was detrimental for renal function in the chronic model of adenine-induced nephropathy. Our data provide the rationale and show the limitations of anti-fibrotic therapies for kidney diseases.

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