Impact of an anti-metabolic therapy on leukemic and non-malignant T cells

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	1 März 2018
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Marina Kreutz
Tag der Prüfung:	21 September 2017
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin III (Hämatologie und Internistische Onkologie)
Stichwörter / Keywords:	Warburg effect, aerobic glycolysis, tumor metabolism, T cell metabolism, immune escape, lactic acid, anti-glycolytic therapy, immunotherapy, diclofenac, 2-deoxyglucose
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	36253

Zusammenfassung (Englisch)

Human T-ALL cells as solid tumor cells exhibit a metabolic phenotype characterized by an upregulated glucose uptake and lactate secretion despite sufficient oxygen supply (= Warburg effect). Stimulated and re-stimulated human T lymphocytes show a similar metabolic shift towards aerobic glycolysis. However, glucose metabolism is not elevated during the initial phase of stimulation when cell growth ...

Zusammenfassung (Englisch)

Human T-ALL cells as solid tumor cells exhibit a metabolic phenotype characterized by an upregulated glucose uptake and lactate secretion despite sufficient oxygen supply (= Warburg effect). Stimulated and re-stimulated human T lymphocytes show a similar metabolic shift towards aerobic glycolysis. However, glucose metabolism is not elevated during the initial phase of stimulation when cell growth and cytokine production takes place. Thus, IFNɣ secretion seems to be decoupled from glucose consumption. Comparing the impact of glycolytic inhibition on primary and malignant lymphocytes reveals that glucose uptake and lactate secretion are reduced in malignant and non-malignant T cells. The glycolytic inhibitors 2-deoxyglucose and diclofenac effectively reduce proliferation in malignant and non-malignant lymphocytes. However, despite reduced glycolysis diclofenac treatment preserves effector functions as the secretion of IFNɣ. In contrast, the application of 2DG simultaneously impairs glycolysis and cellular respiration and thereby compromises T cell activation, proliferation and effector functions.
This study demonstrates that the application of the anti-glycolytic drug diclofenac effectively impairs tumor glucose metabolism and viability, while T cell effector functions are totally preserved. Especially immune therapies (e.g. checkpoint inhibition) could benefit from these insights, as tumor derived lactic acid is a strong immunosuppressive metabolite fostering immune escape.

Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)

Humane T-ALL Zellen und solide Tumorzellen weisen einen metabolischen Phänotyp auf, der gekennzeichnet ist durch gesteigerte Glukoseaufnahme und Laktatsekretion trotz ausreichender Sauerstoffzufuhr (= Warburg-Effekt). Stimulierte und re-stimulierte T-Lymphozyten ähneln in ihrem Metabolismus den Tumorzellen. In der Anfangsphase der (Re-)Stimulation, in der Zellwachstum und Zytokinproduktion ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)

Humane T-ALL Zellen und solide Tumorzellen weisen einen metabolischen Phänotyp auf, der gekennzeichnet ist durch gesteigerte Glukoseaufnahme und Laktatsekretion trotz ausreichender Sauerstoffzufuhr (= Warburg-Effekt). Stimulierte und re-stimulierte T-Lymphozyten ähneln in ihrem Metabolismus den Tumorzellen. In der Anfangsphase der (Re-)Stimulation, in der Zellwachstum und Zytokinproduktion stattfinden, zeigt sich kein erhöhter Glukoseumsatz. Folglich scheint die Sekretion von IFNɣ unabhängig vom Glukosestoffwechsel abzulaufen. Glykolytische Inhibition durch 2-Deoxyglucose (2-DG) und Diclofenac führt zu einer reduzierten Glukoseaufnahme und Laktatproduktion sowohl in malignen als auch in nicht-malignen T-Zellen. Während bei Applikation von Diclofenac trotz suffizienter anti-glykolytischer Wirkung die Sekretion von IFNɣ aufrechterhalten bleibt, beeinträchtigt 2-DG sowohl die Glykolyse als auch die Zellatmung und kompromittiert neben Zellaktivierung und Proliferation auch die Effektorfunktionen stimulierter T-Zellen. Diese Studie zeigt, dass das anti-glykolytisch wirksame Diclofenac den Glukosestoffwechsel und die Viabilität von Tumorzellen inhibiert, während die T-Zell Effektorfunktionen vollständig erhalten bleiben. Insbesondere Immuntherapien (z.B. Checkpoint-Inhibition) könnten von diesen Erkenntnissen profitieren, da das von Tumoren produzierte Laktat eine stark immunsuppressive Wirkung ausübt.

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