| License: Creative Commons Attribution 4.0 (6MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-369550
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.36955
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 29 March 2018 |
| Referee: | Prof. Dr. Charlotte Wagner |
| Date of exam: | 8 February 2018 |
| Institutions: | Biology, Preclinical Medicine > Institut für Physiologie Biology, Preclinical Medicine > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Armin Kurtz |
| Keywords: | renin system; endothelin system; renal physiology; renin-angiotensin-aldosterone system; Niere; |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 500 Natural sciences & mathematics 500 Science > 570 Life sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 36955 |
Abstract (English)
The secretion and synthesis of renin is regulated by several systemic and local factors. Besides salt balance, extracellular volume and blood pressure, different hormones such as ANG II, arginine vasopressin and norepinephrine were examined as renin mediators. Moreover, endothelins have been hypothesized as negative regulators of renin secretion and synthesis in vitro whereas they have been ...
Abstract (English)
The secretion and synthesis of renin is regulated by several systemic and local factors. Besides salt balance, extracellular volume and blood pressure, different hormones such as ANG II, arginine vasopressin and norepinephrine were examined as renin mediators. Moreover, endothelins have been hypothesized as negative regulators of renin secretion and synthesis in vitro whereas they have been suggested to primarily inhibit the release of renin through a high cytosolic Ca2+ concentration in JG cells. The endothelin system consists of three peptide hormones Endothelin-1, Endothelin-2 and Endothelin-3 and their G-protein coupled receptors ETA- and ETB-receptor. ET-1 has been determined as a strong vasoconstrictor in the renal vasculature mainly mediated by ETAR, whereas ETB-receptor, at least initially, rather promotes vasodilatation.
Present thesis aimed to investigate either, if endothelins bind on the ETA- and/or ETB-receptors following a Ca2+-dependent direct inhibiting effect on renin cells or if different systemic factors, e.g. extracellular volume, are affected by endothelins resulting in the modulation of the renin system in vivo. In order to characterize the role of endothelins on the renin system further, each single ET-receptor could be addressed as general markers for renin producing cells. Therefore experiments were performed with renin cell-specific ETAR or ETBR isoform knockout animal model (Ren1d+/Cre-ETARfl/fl, Ren1d+/Cre-ETBRfl/fl) and a renin cell-specific ETAR and ETBR knockout animal model (Ren1d+/Cre-ETBRfl/fl-ETARfl/fl) to assess a potential direct effect in vivo. Afterwards, possible indirect effects of ET-receptors based on vascular actions of endothelins were examined. Therefore several mouse models were generated additionally: ETAR and/or ETBR knockout model to study systemic effects (SMMHC-Cre-ERT2-ETARfl/fl,SMMHC-Cre-ERT2-ETBRfl/fl); stroma derived cell-specific effects (FOXD1Cre/+-ETARfl/fl, FOXD1Cre/+-ETBRfl/fl, FOXD1Cre/+- ETARfl/fl-ETBRfl/fl) and general effects in vivo (CAGG-Cre-ERT2-ETARfl/fl).
All mentioned Cre+-animals, revealed normal developed renin producing cells, renin mRNA abundance, plasma renin concentration levels, unchanged systolic blood pressure indicating that each ET receptor isoform and the combination of both ET receptors located on mentioned cells are not of major relevance for renin synthesis and secretion. In addition, all Cre+ animals, except of FOXD1Cre/+- ETARfl/fl-ETBRfl/fl displayed via the isolated perfused kidney model an inhibition of renin secretion rate through ET-1 in increasing concentrations mainly mediated by a decline of the renal blood flow as in controls. Conversely all FOXD1Cre/+- ETARfl/fl-ETBRfl/fl animals showed no decline of renin secretion rate and an abolished decline of the renal blood flow indicating that these results appeared due to absence of systemic effects in this ex vivo situation.
However, present findings indicate for the very first time that ETA-and/or ETB-receptor isoform located on the renin cell lineage and on stroma derived cells seem to be under normal conditions of less relevance for the renin synthesis and secretion in vivo and in vitro whereas not yet addressed tubular effects or possible systemic effects are more responsible for inhibition of the renin system through endothelins in order to equilibrate general homeostasis. In addition, the role of ET-receptors located on renin producing cells in terms of renal pathophysiology e.g. renal fibrosis or diabetic nephropathy need to be evaluated prospectively further.
Translation of the abstract (German)
Die Synthese sowie die Sekretion von Renin sind durch verschiedene systemische sowie lokale Faktoren reguliert. Neben dem Salzhaushalt, Änderungen des Extrazellulären Volumens und dem Blutdruck, modulieren auch Hormone wie ANG II, Arginin Vasopressin und Norepinephrin das Renin Sytem. Zudem konnte in vorherigen Studien gezeigt werden, dass Endotheline negative Regulatoren der Renin Sekretion und ...
Translation of the abstract (German)
Die Synthese sowie die Sekretion von Renin sind durch verschiedene systemische sowie lokale Faktoren reguliert. Neben dem Salzhaushalt, Änderungen des Extrazellulären Volumens und dem Blutdruck, modulieren auch Hormone wie ANG II, Arginin Vasopressin und Norepinephrin das Renin Sytem.
Zudem konnte in vorherigen Studien gezeigt werden, dass Endotheline negative Regulatoren der Renin Sekretion und Synthese in vitro sind und ihren Effekt über eine erhöhte zytosolische Ca2+ Konzentration in JG Zellen aufzeigen. Das Endothelinsystem besteht aus drei Peptidhormonen Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3 und ihre G-Protein gekoppelten Rezeptoren Endothelin-A sowie Endothelin-B Rezeptor. ET-1 ist ein potenter Vasokonstriktor des renalen Gefäßsystems, wobei der Effekt hauptsächlich über ETAR reguliert wird und ETBR als Vasodilatator wirkt.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, zu zeigen ob einerseits Endotheline in vivo über einen Ca2+-abhängigen direkten, inhibitorischen Effekt auf der Ebene der Reninzellen wirken oder ob andererseits systemische Faktoren wie z.B. das Extrazelluläre Volumen über Endotheline das Renin System beeinflussen. Weiterhin soll charakterisiert ob die Effekte haupsächlich über einen ET-1/ETAR und/oder ETBR Signalweg vermittelt werden.
Zunächst konnten beide Endothelinrezeptoren auf der Ebene der Renin produzierenden Zellen nachgewiesen werden. Um nun einen möglichen direkt inhibitorischen Effekt der ET-Rezeptoren auf das Reninsystem näher zu untersuchen, wurden zunächst Renin zell-spezifische ETAR oder ETBR knockout Tiere (Ren1d+/Cre-ETARfl/fl, Ren1d+/Cre-ETBRfl/fl) und im weiteren Verlauf zusätzlich ein Renin zell-spezifisches ETAR und ETBR knockout Tiermodell generiert (Ren1d+/Cre-ETBRfl/fl-ETARfl/fl).
Des Weiteren wurden potentielle indirekte Effekte der ET-Rezeptoren auf renaler Ebene untersucht. Es wurden verschiedene Mausmodelle generiert: ETAR und/oder ETBR knockout Modell um systemische Effekte zu untersuchen (SMMHC-Cre-ERT2-ETARfl/fl,SMMHC-Cre-ERT2-ETBRfl/fl); Stromavorläufer zell-spezifische Effekte (FOXD1Cre/+-ETARfl/fl, FOXD1Cre/+-ETBRfl/fl, FOXD1Cre/+-ETARfl/fl-ETBRfl/fl) und generelle Effekte (CAGG-Cre-ERT2-ETARfl/fl) in vivo.
Alle untersuchten Cre+ Tiere zeigten eine normale Verteilung von Renin produzierenden Zellen, der renin mRNA, PRC-Werte und einen normalen Blutdruck. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass beide ET-Rezeptor Isoformen sowie die Kombination beider Rezeptoren lokalisiert auf den genannten Zellen höchstwahrscheinlich nicht von besonderer Relevanz für die Synthese und Sekretion von Renin darstellen. Zudem wiesen alle untersuchten Cre+ Tiere, außer FOXD1Cre/+-ETARfl/fl-ETBRfl/fl in der isoliert perfundierten Niere eine flussabhängige Hemmung der Sekretion von Renin über ET-1 in zunehmenden Konzentrationen auf. FOXD1Cre/+-ETARfl/fl-ETBRfl/fl Tiere zeigten wiederum keine Hemmung der Reninsekretion und keine Abnahme des renalen Blutflusses. Die ex vivo Situation zeichnet sich durch die Abwesenheit systemischer Effekte aus was die besprochenen Ergebnisse möglicherweise erklärt.
Insgesamt stellen die vorliegenden Ergebnisse dar, dass ETAR und/oder ETBR lokalisiert auf der Renin- sowie der Stromavorläuferzelllinie unter Normalbedingung eine geringe Bedeutung für die Synthese und Sekretion von Renin in vivo sowie in vitro aufzeigen. Weitere Versuche sollen zukünftig zeigen, ob mögliche systemische oder tubuläre Effekte vielleicht eher von Bedeutung für die Inhibierung des Reninsystems sind. Zusätzlich soll die Funktion der ET-Rezeptoren auf den Reninzellen im Hinblick auf die Pathophysiologie z.B renale Fibrose oder diabetische Nephropathie näher untersucht werden.
Metadata last modified: 25 Nov 2020 20:12
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