| License: Creative Commons Attribution No Derivatives 4.0 (9MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-381481
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.38148
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 7 January 2021 |
| Referee: | Prof. Dr. Oliver Reiser and Prof. Dr. Julia Rehbein and Prof. Dr. Arno Pfitzner and Prof. Dr. Alkwin Slenczka |
| Date of exam: | 16 November 2018 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser |
| Keywords: | Naturstoffsynthese, biologische Evaluierung, Derivatisierung |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 38148 |
Abstract (English)
The furo[2,3-b]furanone moiety is present in more than 100 natural products. Two representatives of this class which are substituted in the C-4 position are the highly oxygenated monoterpenoid (+) paeonilide (49) and the sesquiterpene dermatolactone (199). In the present thesis, an enantioselective synthesis of (+)-paeonilide (49) and derivatives was developed and their biological activity ...
Abstract (English)
The furo[2,3-b]furanone moiety is present in more than 100 natural products. Two representatives of this class which are substituted in the C-4 position are the highly oxygenated monoterpenoid (+) paeonilide (49) and the sesquiterpene dermatolactone (199). In the present thesis, an enantioselective synthesis of (+)-paeonilide (49) and derivatives was developed and their biological activity against the PAF-induced human platelet aggregation was evaluated. Furthermore, studies toward the total synthesis of dermatolactone (199) were conducted.
The first chapter describes the enantioselective synthesis of (+)-paeonilide (49) starting from achiral 3-furoic acid methyl ester (100). The key step in order to introduce chirality was the asymmetric Cu(I)-catalyzed cyclopropanation to obtain bicyclus 142. As this reaction only gave an enantiomeric excess of 83% and recrystallization led to great loss of product, a chiral resolution was carried out to achieve enantiomerically pure product. Therefore, 142 was first hydrogenated and then the methyl ester was selectively saponified. After the coupling of oxazolidin-2-one 152, it was possible to separate the two diastereomers and reductive cleavage of the chiral auxiliary led to enantiomerically pure alcohol 157. Transformation of the hydroxyl group to a bromide and subsequent acid-mediated ring-opening/lactonization resulted in the formation of furo[2,3-b]furanone 159 which could be obtained as single diastereomer after purification. Oxidative ring-opening then enabled access to the introduction of an allyl group in the acetal position. Finally, substitution of the bromide using potassium benzoate and oxidation of the allyl side chain applying an oxymercuration/oxidation protocol gave the desired (+)-paeonilide (49).
In this way, (+)-paeonilide (49) was afforded in an 11 step, straightforward synthesis with an overall yield of 10.4%. Remarkably, this is the only enantioselective synthesis of (+) paeonilide (49) until today. Moreover, this synthetic route allowed several modifications and one suitable precursor 169 for further derivatizations could be synthesized in 9 steps with an overall yield of 20.6%.
The second chapter describes the synthesis of a small library of (+)-paeonilide derivatives. In total, 9 derivatives with modifications either in the two side chains or in the α-position of the lactone were synthesized.
These derivatives and the synthesized (+)-paeonilide (49) were tested for the inhibition of the PAF induced platelet aggregation and the results are described in the third chapter.
The bioassay indicated that the functional groups in both side chains have a great impact on the biological activity of the compound. Especially the oxygen functionality seemed to play a crucial role, as all deoxygenated derivatives (182, 184 and 186) showed a big drop in inhibitory effect. Furthermore, the introduction of long alkyl groups in the side chains (184 and 189) had an adverse effect on the biological activity. Comparing the different functional groups in the C-4 position, the benzoate (49) proved to be the best followed by the bromide (187) while the alcohol (188) was revealed to be completely inactive. The introduction of an alkyl group in the α-position of the lactone (192) showed a beneficial effect on the biological activity.
The last chapter deals with studies toward the total synthesis of dermatolactone (199). The key step in this synthesis should be a decarboxylative cross-coupling of carboxylic acid 178 which was already obtained during the synthesis of (+)-paeonilide (49).
As acid 178 was shown to be insufficient for a photocatalyzed decarboxylative conjugate addition, it was converted to its corresponding active ester 240. This compound underwent visible light-mediated cross-coupling with Michael acceptor 211 to form the addition product 242, however, accompanied by undesired decarboxylation product 243.
As this reaction did not give the desired result, it was looked for an alternative synthetic route. In order to directly introduce an olefin, a Ni-catalyzed decarboxylative alkenylation was envisaged. Therefore, a suitable model substrate was synthesized first. After preparation of the corresponding alkenylzinc reagent 261 in situ, it should be coupled with N acyloxyphthalimide 240.
Unfortunately, only traces of the desired product 262 were obtained in a first test reaction. However, this strategy or a combination of photoredox and metal catalysis should be more intensively investigated in the future to enable access to the synthesis of dermatolactone (199).
Translation of the abstract (German)
Die Furo[2,3-b]furanonstruktur kommt in mehr als 100 Naturstoffen vor. Zwei Vertreter dieser Klasse, welche in der C-4-Position substituiert sind, sind das sauerstoffreiche Monoterpen (+) Paeonilid (49) und das Sesquiterpen Dermatolacton (199). In der vorliegenden Arbeit wurde eine enantioselektive Synthese von (+)-Paeonilid (49) und verschiedenen Derivaten entwickelt und deren biologische ...
Translation of the abstract (German)
Die Furo[2,3-b]furanonstruktur kommt in mehr als 100 Naturstoffen vor. Zwei Vertreter dieser Klasse, welche in der C-4-Position substituiert sind, sind das sauerstoffreiche Monoterpen (+) Paeonilid (49) und das Sesquiterpen Dermatolacton (199). In der vorliegenden Arbeit wurde eine enantioselektive Synthese von (+)-Paeonilid (49) und verschiedenen Derivaten entwickelt und deren biologische Aktivität gegen die PAF-induzierte humane Plättchenaggregation bestimmt. Des Weiteren wurden Studien zur Totalsynthese von Dermatolacton (199) durchgeführt.
Das erste Kapitel beschreibt die enantioselektive Synthese von (+)-Paeonilid (49) ausgehend von achiralem 3-Furansäuremethylester (100). Der Schlüsselschritt um Chiralität zu induzieren war eine asymmetrische, Cu(I)-katalysierte Cyclopropanierung, welche den Bizyklus 142 lieferte. Da diese Reaktion nur einen Enantiomerenüberschuss von 83% ergab und Umkristallisation zu erhöhten Produktverlust führte, wurde eine Racematspaltung durchgeführt, um enantiomerenreines Produkt zu erhalten. Dazu wurde 142 zuerst hydriert und anschließend wurde der Methylester selektiv verseift. Nach der Kopplung mit dem 2 Oxazolidinon 152 war es möglich die beiden entstandenen Diastereomere zu trennen und eine reduktive Abspaltung des chiralen Auxiliars lieferte den enantiomerenreinen Alkohol 157. Die Umwandlung der Hydroxygruppe in ein Bromid und anschließende säurekatalysierte Ringöffnung/Lactonisierung resultierten in der Bildung des Furo[2,3-b]furanons 159 welches nach Aufreinigung als einzelnes Diastereomer erhalten wurde. Eine oxidative Ringöffnung erlaubte nun die Einführung einer Allylgruppe in der Acetalposition. Das gewünschte (+) Paeonilid (49) konnte schließlich durch eine Substitution des Bromids mit Kaliumbenzoat und eine Oxidation der Allyl-Seitenkette unter Verwendung einer Oxymercurierung mit sofortiger Oxidation erhalten werden.
Auf diese Weise wurde (+) Paeonilid (49) in einer elfstufigen, unkomplizierten Synthese mit einer Gesamtausbeute von 10.4% erhalten. Bemerkenswerterweise ist dies die bis heute einzige enantioselektive Synthese von (+)-Paeonilid (49). Des Weiteren erlaubte diese Syntheseroute mehrere Modifikationen und ein geeigneter Vorläufer 169 für weitere Derivatisierungen konnte in 9 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 20.6% hergestellt werden.
Das zweite Kapitel beschreibt die Herstellung einer kleinen Bibliothek an (+)-Paeonilid Derivaten. Insgesamt wurden neun Derivate mit Veränderungen in entweder einer der beiden Seitenketten oder in der α-Position des Lactons synthetisiert.
Diese Derivate und das künstlich hergestellte (+)-Paeonilid (49) wurden auf ihre Fähigkeit die PAF-induzierte Plättchenaggregation zu inhibieren getestet und die Ergebnisse sind in Kapitel 3 beschrieben.
Die biologischen Versuche zeigten, dass die funktionellen Gruppen in beiden Seitenkette einen großen Einfluss auf die biologische Aktivität der Verbindung haben. Vor allem die Sauerstoffgruppe scheint eine entscheidende Rolle zu spielen, da alle deoxygenierten Derivate (182,184 und 186) eine drastisch verschlechterte Inhibierung zeigten. Des Weiteren hatte die Einführung von langen Alkylgruppen in den Seitenketten (184 und 189) einen schlechten Effekt auf die biologische Aktivität. Beim Vergleichen der funktionellen Gruppen in der C 4 Position stellte sich heraus, dass das Benzoat (49) die beste war, gefolgt von dem Bromid (187), während sich der Alkohol (188) als komplett inaktiv herausstellte. Die Einführung einer Alkylgruppe in der α-Position des Lactons (192) zeigte einen positiven Einfluss auf die biologische Aktivität.
Das letzte Kapitel behandelt Studien zur Totalsynthese von Dermatolacton (199). Der Schlüsselschritt in dieser Synthese sollte eine decarboxylierende Kreuzkopplung der Carbonsäure 178 sein, welche bereits in der Synthese von (+)-Paeonilid (49) erhalten wurde.
Da die Säure 178 als unzureichend für photokatalysierte, decarboxylierende konjugierte Addition gezeigt wurde, wurde sie in den entsprechenden Aktivester 240 umgewandelt. Diese Verbindung durchläuft die durch sichtbares Licht vermittelte Kreuzkopplung, um mit dem Michael-Akzeptor 211 das Additionsprodukt 242 zu formen, welches jedoch von dem ungewollten Decarboxylierungsprodukt 243 begleitet wurde.
Da diese Reaktion nicht den gewünschten Erfolg brachte, wurde nach einer alternativen Syntheseroute gesucht. Um direkt ein Olefin einzuführen, wurde eine Ni-katalysierte, decarboxylierende Alkenylierung vorgesehen. Dafür musste als erstes ein geeignetes Modellsubstrat synthetisiert werden. Nach der Herstellung der entsprechenden Alkenylzinkverbindung 261, sollte diese mit dem N acyloxyphthalimid 240 gekoppelt werden.
Leider ergab eine erste Testreaktion nur Spuren des gewünschten Produktes 262. Diese Strategie oder eine Kombination aus Photoredox- und Metallkatalyse sollten in Zukunft jedoch genauer untersucht werden, um eine Synthese von Dermatolacton zu ermöglichen.
Metadata last modified: 07 Jan 2021 07:44
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