In the present PhD thesis, the thiourea-organocatalyzed Michael addition of diethyl malonate to various heteroaromatic nitroolefins has been studied under high-pressure conditions up to 800 MPa, being conducive to enhanced product yields, high reaction rates, and high enantio-selectivity. Elucidating the effects of solvents for maximizing reaction rates and yields has been carried out using the ...
Abstract (English)
In the present PhD thesis, the thiourea-organocatalyzed Michael addition of diethyl malonate to various heteroaromatic nitroolefins has been studied under high-pressure conditions up to 800 MPa, being conducive to enhanced product yields, high reaction rates, and high enantio-selectivity. Elucidating the effects of solvents for maximizing reaction rates and yields has been carried out using the Perturbed-Chain Polar Statistical Associating Fluid Theory (PCP-SAFT), allowing a prediction of the kinetic profiles under high-hydrostatic-pressure conditions for the first time. The thermodynamic-based PCP-SAFT solvent and pressure screening were conducted by Prof. Sadowski and coworker (Michael Knierbein) at the Laboratory of Thermodynamics, TU Dortmund University. To demonstrate the synthetic utility of the synthesized Michael adducts as valuable building blocks in organic chemistry, racemic indolyl adduct was transformed to its corresponding γ-amino acid analogue, a derivative of Baclofen which serves as a highly bioactive pharmaceutical.
Based on these studies, high pressure NMR measurements were performed to investigate the influence of pressure on hydrogen bonds, especially on hydrogen-donor-acceptor-complexes similar to the prior described Michael addition conditions. In favor to run this experiment, a thiourea derivative served as a hydrogen bond donor and trans-ß-nitrostyrene as a hydrogen bond acceptor. The NMR study was carried out in the institute of biophysics and physical biochemistry in collaboration with Dr. Markus Beck-Erlach, member of the working group of Prof. Sprangers.
Furthermore, additional IR measurements were conducted regarding the examination of the effect of pressure on hydrogen bonds with the aim to gain deeper mechanistic insights and understanding. Therefore, the same hydrogen bond-donor-acceptor-complexes were employed with dichloromethane serving as the solvent. Unfortunately, ambient pressure as well as the high pressure measurements did not show the expected interactions of hydrogen bond donor and acceptor with respect to a spectral shift to lower wavenumbers. Since the concept of hydrogen bond acceptor-donor-complexes did not lead to reasonable information, small amide molecules and their intramolecular formed hydrogen bonds were investigated. Ambient pressure measurenments and their corresponding results were in good agreement with the ones reported in literature. Unfortunately, high pressure measurements in organic solvents, especially in dichloromethane or chloroform, were no longer permissible due to the high risk of damaging the diamond window and remain to be determined.
Translation of the abstract (German)
In der vorliegenden Doktorarbeit wurde die Addition von Diethylmalonat an verschiedenen heteroaromatischen Nitroolefinen unter Hochdruckbedingungen (bis zu 800 MPa) untersucht. Die Verwendung von Hochdruck führte zu einer erhöhten Produktausbeute, kürzeren Reaktionszeiten und einer hohen Enantioselektivität. Mit Hilfe der sogenannten Perturbed-Chain Polar Statistical Associating Fluid Theory ...
Translation of the abstract (German)
In der vorliegenden Doktorarbeit wurde die Addition von Diethylmalonat an verschiedenen heteroaromatischen Nitroolefinen unter Hochdruckbedingungen (bis zu 800 MPa) untersucht. Die Verwendung von Hochdruck führte zu einer erhöhten Produktausbeute, kürzeren Reaktionszeiten und einer hohen Enantioselektivität. Mit Hilfe der sogenannten Perturbed-Chain Polar Statistical Associating Fluid Theory (PCP-SAFT) konnten zum ersten Mal Vorhersagen in Bezug auf Ausbeute, Reaktionsrate und den dementsprechenden kinetischen Profilen sogar unter Hochdruckbedingungen gemacht werden. Die in-silico Vorhersagen zeigten dabei eine besonders gute Übereinstimmung mit den Laborergebnissen. Diese thermodynamischen PCP-SAFT Lösungsmittel- und Druckscreenings wurden von Prof. Sadowski und Mitarbeitern (Michael Knierbein) am Lehrstuhl für Thermodynamik an der TU Dortmund durchgeführt. Um das Konzept der Michael Addition aufzuwerten wurde ein Michael Adduct in dessen entsprechende γ-Aminosäure, ein Baclofenderivat, transformiert.
Angelehnt an dieses Projekt wurden Hochdruck NMR Untersuchungen an Wasserstoffbrücken-Donor-Akzeptor-Komplexen durchgeführt, um Informationen über den Einfluss von Druck auf Wasserstoffbrücken zu erhalten. Bei diesen NMR Untersuchungen wurde darauf geachtet, ein System zu wählen, dass dem der Michael Addition ähnlich ist. Im Zuge dessen wurde ein Thioharnstoffderivat als Wasserstoffbrücken-Donor und trans-ß-nitrostyrol als Wasserstoffbrücken-Akzeptor verwendet. Die NMR Messungen wurden am Institut für Biophysik und physikalische Biochemie in Zusammenarbeit mit Dr. Markus Beck-Erlach, Mitarbeiter von Prof. Sprangers, durchgeführt.
Abschließend wurden zusätzlich zu den NMR Messungen IR Messungen durchgeführt, um den Effekt von Druck auf Wasserstoffbrückennetzwerke zu untersuchen. Der Einsatz von Infrarotspektroskopie war notwendig, um die uneindeutigen Ergebnisse der Kernspinresonanz zu ergänzen. Dazu wurden dieselben Wasserstoffbrücken-Donor-Akzeptor-Komplexe verwendet, jedoch kam Dichlormethan als Lösungsmittel zum Einsatz. Unglücklicherweise sah man die zu erwartenden Effekte von H-Brücken-Donor und Akzeptor sowohl unter Normaldruck als auch unter Hochdruck nicht und somit auch nicht die damit verbundenen Spektralverschiebung zu geringeren Wellenzahlen. Da das Konzept der H-Brücken-Komplexe nicht die erwünschten Ergebnisse lieferte wurden kleine Amide und deren intramolekulare Wasserstoffbrücken untersucht. Die Ergebnisse der Normaldruckmessungen zeigten dabei eine hohe Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Literatur. Unglücklicherweise konnten die Hochruckmessungen in organischen Lösungsmitteln, besonders in Dichlormethan und Chloroform, nicht durchgeführt werden, da das Risiko das Diamantfenster zu beschädigen zu hoch war. Sobald eine geeignete Alternative gefunden wird sollten diese Untersuchungen nachgeholt werden.
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