Glioblastoma remains a fatal diagnosis. Previous research has shown that metformin, which is an inhibitor of complex I of the respiratory chain, may inhibit some brain tumor initiating cells (BTICs), albeit at dosages that are too high for clinical use. Here, we explored whether a combined treatment of metformin and diclofenac, which is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) shown to inhibit glycolysis by interfering with lactate efflux, may lead to additive or even synergistic effects on BTICs (BTIC-8, -11, -13 and -18) and tumor cell lines (TCs, U87, and HTZ349). Therefore, we investigated the functional effects, including proliferation and migration, metabolic effects including oxygen consumption and extracellular lactate levels, and effects on the protein level, including signaling pathways. Functional investigation revealed synergistic anti-migratory and anti-proliferative effects of the combined treatment with metformin and diclofenac on BTICs and TCs. Signaling pathways did not sufficiently explain synergistic effects. However, we observed that metformin inhibited cellular oxygen consumption and increased extracellular lactate levels, indicating glycolytic rescue mechanisms. Combined treatment inhibited metformin-induced lactate increase. The combination of metformin and diclofenac may represent a promising new strategy in the treatment of glioblastoma. Combined treatment may reduce the effective doses of the single agents and prevent metabolic rescue mechanisms. Further studies are needed in order to determine possible side effects in humans.

In dieser Arbeit wurde untersucht, ob durch eine kombinierte Behandlung mit Metformin, einem Standardtherapeutikum in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, und Diclofenac, einem vor allem aufgrund einer analgetischen Wirkung häufig verwendeten NSAR, additive oder sogar synergistische antitumoröse Wirkungen auf Hirntumor-initiierende Zellen (BTIC-8, -11, -13 und -18) und Gliomzelllinien (TCs, U87 und HTZ349) erreicht werden können. Neben funktionellen Effekten, einschließlich Auswirkungen auf Proliferation und Migration, metabolischen Effekten, unter anderem Sauerstoffverbrauch und extrazellulärer Laktatspiegel, wurden Auswirkungen auf die durch Metformin beeinflussten Signalwege (STAT3 und mTOR) näher betrachtet. Die kombinierte Behandlung mit Metformin und Diclofenac führt zu einer Proliferationssowie Migrationshemmung bei BTICs und TCs. Die Veränderungen der in dieser Arbeit betrachteten Signalwege erklären die synergistischen Effekte dabei nicht ausreichend. Es konnte gezeigt werden, dass Metformin den zellulären Sauerstoffverbrauch der BTICs hemmt und zu einer Erhöhung der extrazellulären Laktatspiegel führt, was auf eine zunehmende glykolytische ATP-Produktion, im Sinne eines metabolischen Rettungsmechanismus, hinweist. Die kombinierte Behandlung inhibierte den Metformin-induzierten Laktatanstieg.

Die Kombinationstherapie aus Metformin und Diclofenac könnte eine vielversprechende neue Strategie in der Behandlung des Glioblastoms, im Sinne des drug repurposing, darstellen. Eine kombinierte Behandlung kann dabei die erforderlichen Dosierungen der einzelnen Wirkstoffe verringern und einer Aktivierung metabolischer Rettungsmechanismen entgegenwirken. Um den genauen Wirkmechanismus der kombinierten Therapie zu verstehen, müssen weitere Signalwege untersucht werden, wobei insbesondere den durch Diclofenac beeinflussten Signalwegen Beachtung geschenkt werden muss. Die in vitro beobachteten Wirkungen und damit verbundenen Nebenwirkungen müssen durch in vivo-Versuche und schließlich klinische Studien bestätigt werden.