Hintergrund:
Ziel dieser Studie war es, einen Zusammenhang zwischen den Zytokinen Interleukin (IL)-6, IL-8 und Tumornekrosefaktor (TNF)-α aus nichtinvasiv gewonnenem Fruchtwasser nach frühem vorzeitigen Blasensprung (PPROM) mit definierten fetalen Parametern und dem neonatalen Outcome zu untersuchen. Grundlage dieser prospektiven klinisch-experimentellen Studie bildeten alle Schwangeren und deren Neugeborene der Klinik St. Hedwig in Regensburg, bei denen sich von Januar bis Dezember 2017 ein früher vorzeitiger Blasensprung in einem Schwangerschaftsalter von 23+0 SSW bis 33+6 SSW ereignete.
Methoden:
Das Fruchtwasser wurde nichtinvasiv aus dem Vaginalsekret der Schwangeren gewonnen. Zur Analyse des IL-6 wurden ein Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) und ein Point-of-Care-Test (POCT) herangezogen und diese miteinander verglichen. IL-8 und TNF-α wurden mittels ELISA untersucht. Die Zytokine wurden zunächst im Hinblick auf das Schwangerschaftsalter bei PPROM und bei Geburt untersucht. Zur Beurteilung der fetalen Parameter wurden der Apgar-Score, das Geburtsgewicht, die IL-6 Werte aus dem Nabelschnurblut sowie der Nachweis pathogener Keime als Marker einer Infektion herangezogen. Outcome-Zielgrößen waren die neonatale Mortalität sowie das anhand erhöhter IL-6 Werte definierte fetale Inflammationssyndrom (FRIS). Weiterhin wurde das neonatale Outcome anhand der Kurzzeitmorbiditäten Atemnotsyndrom (RDS), Neugeborenen-Infektion und Neugeborenen-Sepsis untersucht.
Ergebnisse:
Die Zytokinkonzentrationen aus dem nichtinvasiv gewonnenen Fruchtwasser waren signifikant höher, je früher in der Schwangerschaft der vorzeitige Blasensprung stattgefunden hatte und je früher es in der Folge zur Entbindung kam. Zusätzlich wurde ein signifikanter Unterschied in der Höhe der IL-6 Konzentrationen bei Diagnose eines Amnioninfektionssyndroms festgestellt. Die mittels ELISA und POCT gemessenen Zytokinkonzentrationen korrelierten signifikant positiv miteinander, was eine Anwendung des POCT im klinischen Setting bei ausreichend vorhandenen und nicht verunreinigten Fruchtwasserproben zur Detektion maternaler Infektionen rechtfertigt. Der ELISA als geltender Goldstandard erbrachte signifikant höhere Konzentrationen als der POCT. Im Hinblick auf die neonatalen Parameter waren die Zytokinkonzentrationen umso höher, je niedriger der Apgar-Score sowie das Geburtsgewicht und je unreifer die Frühgeborenen waren. Weiterhin ergab die Studie, dass sich ein fetales Inflammationssyndrom mit erhöhten IL-6 Konzentrationen als Antwort auf eine intrauterine Entzündungsreaktion entwickelt und es infolge zu einem schlechteren neonatalen Outcome kommen kann. Bei Diagnose eines Atemnotsyndroms bzw. einer Neugeborenen-Sepsis zeigten sich in den jeweiligen Kohorten deutlich höhere IL-6, IL-8 und TNF-α Konzentrationen pränatal im Fruchtwasser als in den Kontrollgruppen.

Objective:
The aim of this study was to investigate a correlation between the cytokine levels of interleukin (IL)-6, IL-8 and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) in non-invasively obtained amniotic fluid after preterm premature rupture of membranes (PPROM) and defined fetal parameters and neonatal outcome. Data of this prospective clinical-experimental study was given by pregnant women and their newborns of St. Hedwig Clinic in Regensburg with PPROM
at a gestational age of 23+0 to 33+6 gestational weeks from January to December 2017.
Methods:
Amniotic fluid was obtained non-invasively from the vaginal secretions of the pregnant women. An enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and a point-of-care test (POCT) were used to analyse IL-6. Both methods were furthermore compared regarding their application in clinical everyday life. IL-8 and TNF-α were analysed by ELISA. Cytokines were first assessed in terms of gestational age at PPROM and at birth. Apgar score, birth weight, cord blood IL-6 levels and detection of pathogenic germs as markers of infection were used to assess fetal parameters. Measurement of neonatal outcome included neonatal mortality and the fetal inflammatory syndrome (FIRS) defined by elevated IL-6 levels. Furthermore, neonatal outcome was assessed by the short-term morbidities as respiratory distress syndrome (RDS), neonatal infection and neonatal sepsis.
Results:
Cytokine concentrations from non-invasively obtained amniotic fluid were significantly higher the earlier PPROM and the subsequent delivery had occurred. In addition, a significant difference was found in the level of IL-6 concentrations at diagnosis of amniotic infection syndrome. Cytokine concentrations measured by ELISA and POCT correlated significantly positively, justifying the use of POCT in clinical everyday life for detection of maternal infections when sufficient and uncontaminated amniotic fluid samples are available. The concentrations measured by ELISA as the current gold standard were significantly higher than those measured by POCT. With regard to neonatal parameters, the lower the Apgar score and the birth weight and the more immature the preterm infants, the higher the cytokine concentrations were measured. The neonates with elevated cord blood IL-6 levels and fetal inflammatory response syndrome were all treated with antibiotics due to suspected neonatal infection or sepsis as well as prenatal pathological evidence of germs in the mother. Furthermore, the results of this study suggest that fetal inflammation syndrome with elevated IL-6 levels develops due to an intrauterine infection and there may be a worse neonatal outcome as a result. When respiratory distress syndrome or neonatal sepsis was diagnosed, the respective cohorts showed significantly higher IL-6, IL-8, and TNF-α concentrations in the amniotic fluid than the control groups.