Bedeutung von Enzymen des Arachidonsäure-Metabolismus für die nichtalkoholische Fettlebererkrankung – Untersuchungen an humanem Lebergewebe sowie in einem in vitro Modell der hepatischen Steatose - Publikationsserver der Universität Regensburg

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-529047
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.52904

Riepl, Jakob

Lizenz: Creative Commons Namensnennung-KeineBearbeitung 4.0 International
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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 02 Okt 2023 04:26

Details

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	2 Oktober 2023
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Thomas Weiß und Prof. Dr. Christa Büchler
Tag der Prüfung:	16 August 2022
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Kinder- und Jugendmedizin
Stichwörter / Keywords:	NAFLD, Arachidonsäure-Metabolismus, PLA2G4A, PTGS2, HPGDS, ALOX5AP
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	52904

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Die NAFLD ist ein wachsendes globales Gesundheitsproblem von großer Tragweite. Ihre weltweite Prävalenz beträgt rund 25 %. Sie ist die an Häufigkeit am schnellsten zunehmende Ursache für Lebertransplantationen in der westlichen Welt. Trotz allem sind ihre Pathomechanismen nur unvollständig verstanden und die Therapiemöglichkeiten sehr begrenzt. Die Arbeitsgruppe für experimentelle Pädiatrie an der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin (KUNO) der Universität Regensburg identifizierte mittels Microarray-Analysen differentielle Expressionen von den mit dem Arachidonsäure-Metabolismus assoziierten Genen PLA2G4A, PTGS2, HPGDS und ALOX5AP im Lebergewebe von NAFLD-Patienten (n = 22). Zur Evaluierung der Ergebnisse folgte im Rahmen dieser Arbeit die Analyse der Genexpressionen an einer zweiten unabhängigen Patientenkohorte (n = 122) sowie die Analyse anhand eines in vitro Zellkulturmodells der NAFLD mittels semiquantitativer RT-PCR und Western Blot. Mit Ausnahme von PLA2G4A bestätigten sich die differentiellen Genexpressionen der Microarray-Analysen in der humanen Kohorte dieser Arbeit, wobei sich geschlechtsspezifische Unterschiede zeigten. Zudem korrespondierten die in vivo Daten größtenteils mit den Ergebnissen der in vitro Zellkulturversuche mit Hepatoma-Zellen. Die Ergebnisse legen nahe, dass Hepatozyten für die im Gesamtlebergewebe von NAFLD-Patienten gemessenen differentiellen Genexpressionen verantwortlich sind. Dies ist insofern beachtlich, da die Rolle des Arachidonsäure-Metabolismus in Hepatozyten weitgehend unerforscht ist und seine Expression in ruhenden, gesunden Hepatozyten nur gering ausgeprägt ist. Darüber hinaus scheint der direkte Einfluss der gesättigten Fettsäure Palmitat diese Veränderungen im Arachidonsäure-Metabolismus von Hepatozyten hervorzurufen, was möglicherweise zur Initiierung oder Verstärkung des Entzündungsprozesses am Übergang von NAFL zu NASH beiträgt. Eine einfache hepatische Steatose scheint hierbei von geringerer Bedeutung zu sein. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die Bildung von Triacylglyzeriden und die Anwesenheit einfach ungesättigter Fettsäuren wie Oleat einen protektiven Effekt besitzen. Weitere Studien sind nötig, um die intrazellulären Signalwege zu entschlüsseln, über die Palmitat den Arachidonsäure-Metabolismus beeinflusst. Zudem ist die Bedeutung der in sublethalen Hepatozyten synthetisierten Eicosanoide für die Pathogenese der NASH weiterhin unklar. Diese Arbeit unterstützt die gegenwärtigen Bemühungen, Medikamente, die in den Arachidonsäure-Metabolismus eingreifen, in der Therapie der NAFLD einzusetzen. Einzelne Studien konnten hierzu in der Vergangenheit bereits positive Effekte nachweisen – unter anderem durch die Inhibition von PLA2G4A, PTGS2 und ALOX5AP beziehungsweise den von diesen Genen kodierten Enzymen.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

NAFLD is a growing global health problem of great importance. Its worldwide prevalence is approximately 25%. It is the fastest growing cause of liver transplantation in the western world. Despite all, its pathomechanisms are incompletely understood and therapeutic options are very limited. The research group for experimental pediatrics at the Clinic and Polyclinic for Pediatrics and Adolescent Medicine (KUNO) of the University of Regensburg identified differential expressions of arachidonic acid metabolism associated genes PLA2G4A, PTGS2, HPGDS and ALOX5AP in liver tissue of NAFLD patients (n = 22) by microarray analysis. To evaluate the results, this work investigated these gene expressions in a second independent cohort of patients (n = 122) and analyzed them using an in vitro cell culture model of NAFLD applying semiquantitative RT-PCR and Western blot. With the exception of PLA2G4A, the differential gene expressions of the microarray analysis were confirmed in the human cohort of this work, showing gender differences. In addition, the in vivo data largely corresponded with the results of the in vitro cell culture experiments using hepatoma cells. The results suggest that hepatocytes are responsible for the differential gene expressions measured in the total liver tissue of NAFLD patients. This is notable because the role of arachidonic acid metabolism in hepatocytes is largely unexplored and its expression is low in resting, healthy hepatocytes. Moreover, the direct influence of the saturated fatty acid palmitate appears to cause these changes in hepatocyte arachidonic acid metabolism, possibly contributing to the initiation or enhancement of the inflammatory process at the transition from NAFL to NASH. Simple hepatic steatosis appears to be of lesser importance in this regard. The results of this work suggest that the formation of triacylglycerides and the presence of monounsaturated fatty acids such as oleate have a protective effect. Further studies are needed to decipher the intracellular signaling pathways by which palmitate affects arachidonic acid metabolism. In addition, the role of eicosanoids synthesized in sublethal hepatocytes in the pathogenesis of NASH remains unclear. This work supports current efforts to use drugs that interfere with arachidonic acid metabolism in the therapy of NAFLD. Individual studies have already demonstrated positive effects in the past, including inhibition of PLA2G4A, PTGS2 and ALOX5AP or the enzymes encoded by these genes.

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