Einfluss des Vorhandenseins von Interleukin-1β in Tiermodellen der Früharthrose und der Posttraumatischen Arthrose nach der Behandlung mit durch Physioxie vorkonditionierten Mesenchymalen Stammzellen

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-534206
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.53420

Mench, Alexander

Lizenz: Creative Commons Namensnennung-KeineBearbeitung 4.0 International
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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 19 Dez 2022 09:01

Details

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	19 Dezember 2022
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Peter Angele
Tag der Prüfung:	13 Dezember 2022
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Unfallchirurgie
Stichwörter / Keywords:	Arthrose, Interleukin-1β, Mesenchymale Stammzellen, Physioxie
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	53420

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Degenerative Knorpelerkrankungen stellen weltweit eine zunehmende gesundheitliche Problematik für unsere Bevölkerung dar. Die Arthrose ist heutzutage die häufigste degenerative Gelenkerkrankung. Dabei kommt es zu einer vermehrten Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie z.B. Interleukin-1β, die durch Stimulation von Matrix-degradierenden Enzymen sukzessive eine Degeneration des
Knorpelgewebes induzieren. Aktuelle zellbasierte regenerative Therapieoptionen weisen bei der Behandlung von fokalen degenerativen Knorpelläsionen im Vergleich zu posttraumatischen Defekten eine erhöhte Ausfall- und Reoperationsrate auf.
Insbesondere das Vorhandensein von Interleukin-1β scheint dafür ein essenzieller Grund zu sein. Fokale Läsionen im Rahmen der Früharthrose machen allerdings jährlich circa 60 Prozent aller behandelten Knorpeldefekte aus. Der Einsatz von Mesenchymalen Stammzellen (MSCs) stellt im Vergleich zu autologen Chondrozyten aufgrund ihres höheren chondrogenen Differenzierungspotentials eine vielversprechende Alternative zur Knorpelreparatur dar, obwohl bereits gezeigt werden konnte, dass Interleukin-1β deren Chondrogenese in vitro hemmt. Eine niedrige Sauerstoffkonzentration (Hypoxie bzw. Physioxie) führt in vitro zu einem erhöhten Gehalt an chondrogener MSC-Matrix und somit mutmaßlich auch zu einer Verbesserung der funktionellen Ergebnisse der zellbasierten Verfahren in vivo. In der vorliegenden Studie haben wir versucht, den Einfluss von Physioxie auf die durch Interleukin-1β inhibierte MSC-Chondrogenese genauer zu verstehen. Daher haben wir die Hypothese aufgestellt, dass Physioxie sowohl in vitro als auch in vivo einen stabilisierenden Einfluss auf die Chondrogenese von MSCs hat und somit dem inhibitorischen Effekt von Interleukin-1β entgegenwirken kann. Um diese Fragenstellung zu untersuchen, wurde neben einem Pelletkultursystem auch ein Tiermodell mit New Zealand White Kaninchen benutzt, welches sowohl den Zustand einer posttraumatischen Arthrose als auch einer Früharthrose nachahmt. Unsere in vitro Ergebnisse zeigen sowohl ohne als auch in Anwesenheit von Interleukin-1β eine Zunahme des Nassgewichts, des GAG-Gehalts pro DNA sowie eine Hochregulation der chondrogenen Markergene unter physioxischen Bedingungen im Vergleich zur entsprechenden Bedingung unter Hyperoxie. Unsere in vivo Daten zeigen im Hinblick auf die Knorpelreparatur in beiden Modellen keine signifikanten Unterschiede
zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen. Insbesondere im Tiermodell der
Früharthrose bildet sich aber deutlich die Tendenz ab, dass die Knorpelreparatur für
den Defekt, der mit durch Physioxie vorkonditionierten chondrogenen MSC-Implantaten
versorgt wurde, am größten ist. Eindeutige Korrelationen zwischen dem histologische Resultat und dem gemessenen Gehalt an Interleukin-1β fanden sich nicht. Die genaue Beziehung bedarf somit weiterführende Untersuchungen.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Degenerative cartilage diseases represent an increasing health problem for our population worldwide. Today osteoarthritis is the most common degenerative joint
disease. This leads to an increased production of pro-inflammatory cytokines such as interleukin-1β, which gradually induce degeneration of the cartilage tissue through the stimulation of matrix-degrading enzymes. Current cell-based regenerative therapy options show an increased failure and reoperation rate in the treatment of focal
degenerative cartilage lesions compared to post-traumatic defects. In particular, the presence of interleukin-1β seems to be an essential reason for this. However, focal lesions in early osteoarthritis account for around 60 percent of all treated cartilage defects annually. The use of mesenchymal stem cells (MSCs) represents a promising alternative to cartilage repair compared to autologous chondrocytes due to their higher chondrogenic differentiation potential, although it has already been shown that interleukin-1β inhibits their chondrogenesis in vitro. A low oxygen concentration
(hypoxia or physioxia) leads in vitro to an increased content of chondrogenic MSC matrix and thus presumably also to an improvement in the functional results of the cellbased
methods in vivo. In the present study we tried to understand the influence of physioxia on the MSC chondrogenesis inhibited by interleukin-1β. We have therefore
hypothesized that physioxia has a stabilizing influence on the chondrogenesis of MSCs both in vitro and in vivo and can thus counteract the inhibitory effect of interleukin-1β.
In order to investigate this question, in addition to a pellet culture system, an animal model with New Zealand White rabbits was used, which simulates both the condition
of post-traumatic osteoarthritis and early osteoarthritis. Our in vitro results show both without and in the presence of interleukin-1β an increase in the wet weight, the GAGcontent
per DNA and an upregulation of the chondrogenic marker genes under physioxic conditions compared to the corresponding condition under hyperoxia. Our in vivo data show no significant differences between the individual treatment groups with regard to cartilage repair in both models. In the animal model of early osteoarthritis,
however the tendency is clearly shown that the cartilage repair is greatest for the defect that has been treated with chondrogenic MSC implants preconditioned by physioxia.
Clear correlations between the histological result and the measured interleukin-1β content were not found. The exact relationship therefore requires further investigations.

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