Strategien zur Prävention und Therapie endothelialer Schäden nach allogener Stammzelltransplantation

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	20 July 2004
Referee:	Will (Prof. Dr.) Minuth
Date of exam:	14 June 2004
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Anatomie > Lehrstuhl für Molekulare und zelluläre Anatomie > Prof. Dr. Will Minuth
Keywords:	Endothel , Hämoxygenase , Knochenmarktransplantation , Maus , GvHD , endothelial , heme oxygenase , bone marrow transplantation , murine , GvHD
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	10214

Abstract (German)

Komplikationen wie Graft-versus-Host Disease (GvHD), Mikroangiopathie (MA) und Veno-Occlusive Disease (VOD) stellen ein großes Problem bei allogener Stammzelltransplantation (SZT) dar. Für VOD und MA ist bekannt, dass diese mit Endothelschäden in Verbindung stehen. Ziel dieser Arbeit war daher, Strategien zur Prävention und Therapie endothelialer Schäden nach allogener SZT zu entwickeln. Dabei ...

Abstract (German)

Komplikationen wie Graft-versus-Host Disease (GvHD), Mikroangiopathie (MA) und Veno-Occlusive Disease (VOD) stellen ein großes Problem bei allogener Stammzelltransplantation (SZT) dar. Für VOD und MA ist bekannt, dass diese mit Endothelschäden in Verbindung stehen. Ziel dieser Arbeit war daher, Strategien zur Prävention und Therapie endothelialer Schäden nach allogener SZT zu entwickeln. Dabei stand die Induktion von Hämoxygenase-1 (HO-1) sowie die Transplantation von ex vivo expandierten Endothelzellen im Blickpunkt.
Die in der vorliegenden Arbeit erhobenen Daten zeigten, dass in vitro die Induktion von HO-1 durch Kobaltprotoporphyrin (CoPP) Endothelzellen vor bestrahlungsinduzierter Apoptose schützte. Dieser Schutz konnte durch inhibitorische Protoporphyrine wie Zinnprotoporphyrin (SnPP) aufgehoben werden.
Im Mausmodell führte die Induktion von HO-1 bei allogener SZT zu einer signifikant höheren Überlebensrate der Tiere. Der Schutz zeigte sich auch in einer geringeren Produktion proinflammatorischer Zytokine wie IFNγ, TNFα, IL-1β, IL-12 sowie LPS als proinflammatorischer Mediator, die bei der Entstehung der GvHD eine wichtige Rolle spielen. Die Sekretion von IL-10 als Inhibitor aktivierter Makrophagen war hingegen erhöht.
Bei allogener SZT im murinen System ist in der Regel ein bestrahlungsinduzierter Darmschaden mit Endothelapoptose zu beobachten. Durch die Behandlung mit CoPP vor SZT wurde die Darmstruktur nur gering geschädigt und verhinderte so eine erhöhte Einschwemmung von LPS in den Darm.
Nach allogener SZT kommt es im murinen System zu einem erhöhten Endothelschaden sowie verstärkter Endothelproliferation in der Lunge. Es wurde in Hinblick auf einen möglichen protektiven Effekt untersucht, ob isolierte und ex vivo expandierte Lungenendothelzellen transplantiert werden können. Hierfür wurde eine neue Methode etabliert Endothelzellen aus der Lunge zu isolieren. Diese Zellen exprimierten nach vierwöchiger Kultivierung endothelspezifische Marker wie CD31, MECA32, VCAM-1 und IsolektinB4. 24 Std. nach Transplantation konnten diese Zellen in der Lunge nachgewiesen werden. Der Verbleib der Zellen muss zukünftig über einen längeren Zeitraum untersucht werden. Das Endothel könnte möglicherweise als Ziel für die Modulation einer Immunreaktion dienen, so dass sich neue Möglichkeiten der zellulären Therapie eröffnen.

Translation of the abstract (English)

Graft-versus-host disease (GvHD), microangiopathy (MA) and veno-occlusive disease (VOD) are major complications after allogeneic stem cell transplantation (SCT). VOD and MA correlate with endothelial damage after SCT. The aim of this work therefore was to develop strategies for prevention and therapy of endothelial damage after allogeneic SCT. For that we were examining the induction of heme ...

Translation of the abstract (English)

Graft-versus-host disease (GvHD), microangiopathy (MA) and veno-occlusive disease (VOD) are major complications after allogeneic stem cell transplantation (SCT). VOD and MA correlate with endothelial damage after SCT. The aim of this work therefore was to develop strategies for prevention and therapy of endothelial damage after allogeneic SCT. For that we were examining the induction of heme oxygenase-1 (HO-1) and the ability of transplantation of ex vivo expanded endothelial cells.
In vitro induction of HO-1 by cobalt protoporphyrin IX protected endothelial cells from irradiation induced apoptosis. A reversal of this protective effect was achieved by introducing inhibitory tin protoporphyrin IX.
In a mouse model induction of HO-1 prior to allogeneic transplantation raised the survival rate of transplanted animals. Production of important proinflammatory mediators, such as IFNγ, TNFα, IL-1β and IL-12 was decreased, while secretion of antiinflammatory IL-10 was increased. In addition HO-1 induction resulted in preservation of small bowel mucosa and in decreased LPS influx.
Endothelial damage and increased endothelial proliferation in the murine lung is frequently observed after allogeneic SCT. We were therefore interested in methods that would allow transplantation of endothelial cells that had been isolated and expanded ex vivo to permit fast repair of endothelial damage. A new method was established to isolate endothelial cells from the lung. The obtained cells expressed endothelial markers such as CD31 and MECA32 and stained positive for IsolectinB4. After stimulation with TNFα for 24 h CD106 was upregulated. Those cells were transplanted into lethally irradiated mice together with bone marrow and detectable up to 24 h after transplantation.

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