Molekulare und funktionelle Charakterisierung der Neurodegeneration in der RasGAP (vap) Mutante in Drosophila melanogaster

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	6 October 2004
Referee:	Stephan (Prof. Dr.) Schneuwly
Date of exam:	7 July 2003
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Zoologie > Entwicklungsbiologie (Prof. Dr. Stephan Schneuwly)
Keywords:	Taufliege , Nervendegeneration , Phototaxis , Microarray , RasGAP , vap , Drosophila , RasGAP , vap , neurodegeneration , microarray
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	10224

Abstract (German)

Die Fruchtfliege Drosophila melanogaster hat sich in den letzten Jahren zunehmend als ein wertvoller Modellorganismus für die Erforschung humaner neurodegenerativer Erkrankungen erwiesen. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation konnte gezeigt werden, dass der vollständige bzw. partielle Funktionsverlust des vap (vacuolar peduncle) Genes zu progressiver Neurodegeneration im adulten Gehirn von ...

Abstract (German)

Die Fruchtfliege Drosophila melanogaster hat sich in den letzten Jahren zunehmend als ein wertvoller Modellorganismus für die Erforschung humaner neurodegenerativer Erkrankungen erwiesen. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation konnte gezeigt werden, dass der vollständige bzw. partielle Funktionsverlust des vap (vacuolar peduncle) Genes zu progressiver Neurodegeneration im adulten Gehirn von Drosophila führt. vap kodiert für das Ras GTPase-aktivierende Protein RasGAP, dass als negativer Regulator von Ras fungiert. Es konnte gezeigt werden, dass der vap Neurodegenerationsphänotyp durch verschiedene Elemente des EGFR/Ras Signaltransduktionsweges modifiziert werden kann. Eine funktionelle Analyse führte zu der Erkenntnis, dass die Expression der intakten SH2-SH3-SH2 Domäne des RasGAP Proteins ausreicht, um den neuronalen Zelltod zu verhindern, während die GAP-katalytische Domäne in diesem Zusammenhang entbehrlich scheint. Offensichtlich nimmt RasGAP über einen, von Ras unabhängigen Mechanismus Einfluss auf das Überleben von Neuronen, der jedoch über den EGFR/Ras Signalweg modifiziert werden kann. Mutationen in RasGAP führen außerdem zu einem Verhaltensphänotyp, der aber im Gegensatz zur Neurodegeneration auf eine erhöhte Aktivierung von Ras zurückgeführt werden kann. Mit Hilfe der Microarray-Technologie wurde ein Überblick über die Gene erstellt, die in der vap Mutante im Vergleich zum Wildtyp differentiell exprimiert werden. Dieses Expressionsprofil verweist auf mögliche Mechanismen, die der Neurodegeneration in der vap Mutante unterliegen. Interessanterweise handelt es sich dabei um Vorgänge, die auch beim neuronalen Zelltod im Menschen eine Rolle spielen, womit bestätigt wurde, dass Erkenntnisse, die man mit Drosophila als Modellsystem erlangt, von Relevanz für den Menschen sind.

Translation of the abstract (English)

In the last years the fruitfly Drosophila melanogaster has been proven to be a useful and easy accessible model system for studying fundamental mechanisms of neurodegeneration. The vacuolar peduncle (vap) mutant has been isolated in a screen for mutants revealing age-dependent degeneration of the central nervous system. Total and partial loss-of-function mutations in the vap gene induce neuronal ...

Translation of the abstract (English)

In the last years the fruitfly Drosophila melanogaster has been proven to be a useful and easy accessible model system for studying fundamental mechanisms of neurodegeneration. The vacuolar peduncle (vap) mutant has been isolated in a screen for mutants revealing age-dependent degeneration of the central nervous system. Total and partial loss-of-function mutations in the vap gene induce neuronal degeneration in the neuropils of the adult brain. Ultrastructural analysis revealed that the dying neurons show features of autophagic cell death. vap encodes for the Drosophila RasGAP protein that acts as a negative regulator of Ras activity. Indeed it has been found that the neurodegenerative phenotype in vap flies can be modified by overexpression or by the use of mutant alleles of different elements of the EGFR/Ras pathway. A functional analysis revealed that the SH2-SH3-SH2 domains of the RasGAP protein are necessary and sufficient to prevent the neuronal cell death, while the GAP-catalytic domain is dispensable in this context. RasGAP obviously influences the neuronal survival by a mechanism which is independent from Ras, but which can be modified by the EGFR/Ras signalling pathway. In addition to the neurodegeneration vap flies show a characteristic phototactic phenotype in behavioural tests. This abnormal behaviour however seems to be caused by a hyperactivation of Ras. Using the microarray technology genes have been identified which are expressed differentially in the vap mutant compared to wildtype. This expression profile points at possible mechanisms which might cause the neurodegeneration in the vap mutant, and which will help to get further insight into the physiological basis of the vap phenotype and the function of RasGAP in the process of neuronal cell survival.

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