| License: Publishing license for publications excluding print on demand (3MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-opus-3846
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.10258
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 1 June 2005 |
| Referee: | Oliver (Prof. Dr.) Reiser |
| Date of exam: | 26 May 2004 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser |
| Keywords: | Aminosäuren <beta-> , Elektronentransfer , Peptidsynthese , Peptidbibliothek , Kombinatorische Synthese , Konformationsänderung , Konformationsanalyse , Aminosäuren <gamma-> , konformativ eingeschränkte Aminosäuren , Scaffolds für kombinatorische Chemie , konformationally rigid amino acids , new scaffolds for kombinatorial chemistry , Libryra synthesis photo induced electron transfer |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 10258 |
Abstract (German)
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene beta-Aminocyclopropan-carbonsäurederivate (beta-ACCs) diastereoselektiv synthetisiert und als gerüststarre Peptidbausteine in unterschiedlichen Themenstellungen verwendet. Im Split-und-mix�Verfahren eine Testbibliothek aus beta-ACC-Derivaten zu synthetisieren, war das erste Ziel dieser Arbeit. Hierbei konnte, ausgehend von ...
Abstract (German)
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene beta-Aminocyclopropan-carbonsäurederivate (beta-ACCs) diastereoselektiv synthetisiert und als gerüststarre Peptidbausteine in unterschiedlichen Themenstellungen verwendet.
Im Split-und-mix�Verfahren eine Testbibliothek aus beta-ACC-Derivaten zu synthetisieren, war das erste Ziel dieser Arbeit. Hierbei konnte, ausgehend von 2-(4-Formyl-3-Phenoxy)-Poly-styrolharz und eines beta-ACC als Scaffold, mittels des IRORI-MikroKan-Systems in vier Stufen eine Bibliothek von 27 Derivaten unter leicht automatisierbaren Bedingungen synthetisiert werden. Die dabei erzielten Reinheiten lagen im Bereich von 65-90 %, die Ausbeuten im Bereich von 10-80 %. Somit konnte unter Verwendung eines beta-ACC als Scaffold, die Möglichkeit zur Synthese einer Bibliothek mit bis zu 1000 Substanzen demonstriert werden.
Die Vermutung, dass eine Übertragung der Synthese von MikroKans auf NanoKans für Bibliotheken mit bis zu 10000 Verbindungen möglich sei, ließ sich im Laufe des Forschungsaufenthaltes bei der Firma Selectide (Aventis) jedoch nicht bestätigen. Das hierbei auftretende Problem ergab sich aus der Labilität der Zwischenstufe bei der in situ Alloc-Entschützung und Kupplung, kombiniert mit dem schlechteren Diffusionsverhalten der Reaktionslösungen bei den kleineren NanoKans.
Der zweite Aufgabenbereich beschäftigte sich mit Photoelektronen-Transfer-Untersuchungen an beta-ACC-Derivaten, die in Zusammenarbeit mit dem Arbeitskreis von Prof. Dr. G.-H. Löhmannsröben (Berlin) durchgeführt wurden. Ziel dieses Projektes war es, die in früheren Arbeiten postulierte Konformationsänderung der mono acylierten beta-ACCs durch Verstärkung von Wasserstoffbrücken im angeregten Zustand zu belegen.
Der nach Anregung nicht erfolgte Elektronentransfer bei einfach acylierten Derivaten war Grundlage für die Annahme gewesen, eine Verstärkung von Wasserstoffbrücken habe eine größere Entfernung der Substituenten zur Folge gehabt.
Daher wurden ausgehend von cyclopropaniertem N-Boc-Pyrrol in vier Stufen doppelt acylierten Derivate synthetisiert, welche keine Wasserstoffbrücke ausbilden können.
Wie mit Hilfe der anschließenden PET-Untersuchungen nachgewiesen wurde, ist an diesen doppelt acylierten Derivaten in der Tat Elektronentransfer möglich, wodurch die Vermutung, Wasserstoffbrücken seien für das Ausbleiben des Elektronentransfers bei einfach acylierten Derivaten verantwortlich, bestätigt wird.
Letztendlich untermauert dieses Ergebnis die These, dass es bei Anregung zu einer Verstärkung von Wasserstoffbrücken und damit zu einer Konformationsänderung kommt.
Einen dritten Themenbereich bildete die Herstellung von Derivaten, die sich für den Einbau in das Neuropeptid Y (NPY) eignen. Die in diesem Rahmen erfolgte diastereoselektive Synthese des Serinanalogons und des Argininanalogons verlief erfolgreich, bei dem Versuch, diese Derivate zu Dipeptiden für den Einbau in das NPY zu kuppeln, wurden jedoch nur Zersetzungs- und Ringöffnungsprodukte erhalten.
Dagegen gelang es, Fmoc-Arg(Pmc)-cis-cyclo-Asp-OH mittels Festphasensynthese als Dipeptid des schwerlöslichen Glutaminanalogons ausgehend von dem beta-ACC 20 darzustellen. Der Einbau des Dipeptids und die Untersuchungen der erhaltenen NPY-Analoga erfolgen derzeit am Arbeits-kreis von Prof. Dr. A. Beck-Sickinger (Leipzig). Bis zum Ende der vorliegenden Arbeit waren noch keine Ergebnisse verfügbar.
In einem vierten Teil der Arbeit schließlich konnte durch Cyclopropanierung von N-Boc-1,4-Dihydropyridin und ozonolytische Ringöffnung ein Zugang zu neuen beta-ACC-Derivaten aufgezeigt werden. Durch reduktive Aminierung des so erhaltenen Aldehyds wurde ein Lysinanalogon erhalten. Die Modifikation des Aldehyds zum Glutaminsäureanalogon durch Oxidation und Veresterung gelang in 88 % Gesamtausbeute. Dieses Glutaminsäureanalogon konnte sowohl am C- als auch am N-Terminus unter Standardbedingungen mit beta-Aminosäuren gekuppelt werden. Die Ausbeuten bei der Kupplung am N-Terminus konnten hierbei durch Verwendung der N-Alloc in situ Entschützung und Kupplung noch gesteigert werden, blieben aber insgesamt mit 54 % noch mäßig, so dass weitere Studien in diese Richtung zur Optimierung erfolgen sollten.
Eine weiterführende Derivatisierung des Glutaminsäureanalogons zu dessen Diamid eröffnete die Möglichkeit, die Ausbildung von intramolekularen Wasserstoffbrücken zur Abschätzung eventueller turn-Induktion zu untersuchen. Mittels IR-Spektroskopie konnte der Anteil der Wasserstoffbrücken in dem Diamid abgeschätzt werden. Durch Molecular Modelling-Berechnungen wurden Anhaltspunkte für die Lokalisierung der Wasserstoffbrücken erhalten. Es wurden jedoch nur Berechnungen im Vakuum durchgeführt, weshalb der Wasserstoffbrücken-Beitrag etwas zu hoch abgeschätzt ist. Es konnte aber gezeigt werden, dass die beta-ACC-Einheit durch Ausbildung eines siebengliedrigen Rings (C7) turn-Strukturen induzieren bzw. stabilisieren kann.
Translation of the abstract (English)
In the first part a test-library of beta-ACC-derivatives using split-and-mix-techniques had to be synthesized. Starting from 2-(4-Formyl-3-Phenoxy)-Polystyrene resin and a beta-ACC-scaffold using the IRORI-MikroKan-system a library of 27 compounds could be synthesized in only four steps under conditions, which can be easily transferred to automatic synthesizers. The yields ranged from 10-80 % and ...
Translation of the abstract (English)
In the first part a test-library of beta-ACC-derivatives using split-and-mix-techniques had to be synthesized. Starting from 2-(4-Formyl-3-Phenoxy)-Polystyrene resin and a beta-ACC-scaffold using the IRORI-MikroKan-system a library of 27 compounds could be synthesized in only four steps under conditions, which can be easily transferred to automatic synthesizers. The yields ranged from 10-80 % and the purities from 65-90 %. In conclusion the synthesis of a library containing up to 1000 compounds using a beta-ACC as scaffold was demonstrated.
A second project employed investigations of photo induced electron transfer (PET) in donor-acceptor substituted beta-ACC-derivatives in collaboration with Prof. Dr. G.-H. Löhmannsröben (Berlin). Aim of this part was to prove the change of conformation in monoacylated beta-ACCs by enhanced hydrogen-bonds in the excited state, which was postulated in former works by K. Röckl.
Starting from cyclopropanated N-Boc-Pyrrol double acylated beta-ACC derivatives were synthesized in a four step procedure. This compounds are not able to form hydrogen-bonds and electron transfer was observed in those derivatives using time-resolved-fluorescenz-spectroscopy. The results proved that enhanced hydrogen-bonds in the excited state are responsible for the conformational change in beta-ACC-derivatives.
Aim of the third part was to synthesize derivatives, which can be introduced into the C-Terminus of the neuropeptide Y (NPY). The preparation of a Serin analogon and a Arginin analogon was successful, but the coupling of this beta-ACC-derivatives to dipeptides, which can be introduced into NPY failed. But the preparation of Fmoc-Arg(Pmc)-cis-cyclo-Asp-OH as a dipeptide of the hard soluble Glutamin analogon starting from beta-ACC 20 using solid phase synthesis was successful. The Introduction of this dipeptide and investigations on biological activity are carried out from Prof. Dr. A. Beck-Sickinger (Leipzig). Results of this work were not available yet.
Cyclopropanation of N-Boc-1,4-Dihydropyridin and ozonolytic ring opening led to new beta-ACC-derivatives. Investigation of those derivatives employed the fourth part of this thesis. Via reductive amination of the yielded aldehydes new Lysin analoga have been synthesized. Modification of the aldehyde by oxidation and deformylation led to a Glutamic acid analogon. After esterification to the benzyl ester the coupling of this derivatives at the C- terminus as well as at the N-terminus to dipeptides could be achieved. Using N-Alloc- in situ deprotection and coupling strategy the yields could be improved to moderate 54 %.
A further derivatisation of the Glutamic acid derivative led to its diamide, which gave the possibility to investigate the conformational properties of those molecules. Using IR-spectroscopy and molecular modeling clues of localization of intramolecular hydrogen bonds were obtained. It was proven that this beta-ACC-derivatives are able to form C7-rings by intramolecular hydrogen bonds which gives them the possibility to induce or stabilize reverse-turn structures in peptides.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 13:26
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