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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-opus-10432
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.10783
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 9 September 2008 |
| Referee: | Jörg (Prof. Dr.) Heilmann |
| Date of exam: | 8 August 2008 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical Biology (Prof. Heilmann) |
| Keywords: | Hopfen , Chemische Synthese , Cytotoxizität , Xanthohumol , prenylierte Chalkone , antioxidative Aktivität , synthesis , xanthohumol , hops , prenylated chalcones , anti-oxidative activity |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 10783 |
Abstract (German)
Prenylierte Chalkone sind die dominierenden Verbindungen in der phenolischen Fraktion der Fruchtstände des Hopfens (Humulus lupulus L.). Der wichtigste Vertreter dieser Substanzklasse in H. lupulus ist das Xanthohumol. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand in der Etablierung einer universellen, nachhaltigen und möglichst einfachen chemischen Synthese des Xanthohumols und möglichst vieler ...
Abstract (German)
Prenylierte Chalkone sind die dominierenden Verbindungen in der phenolischen Fraktion der Fruchtstände des Hopfens (Humulus lupulus L.). Der wichtigste Vertreter dieser Substanzklasse in H. lupulus ist das Xanthohumol.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand in der Etablierung einer universellen, nachhaltigen und möglichst einfachen chemischen Synthese des Xanthohumols und möglichst vieler Sekundärstoffmetabolite aus der Chalkonfraktion des Hopfens. Dabei wurde es als wichtig angesehen möglichst wenige universale Synthesebausteine zu verwenden und auch solche Syntheseschritte zu wählen, die in ihrer Reihenfolge möglichst frei kombinierbar sind, um dadurch auf einfachem Weg eine große Strukturvielfalt zu erhalten.
Zunächst wurde eine effiziente Synthese für das Xanthohumol entwickelt. Im weiteren Focus stand die Synthese von zahlreichen Minorkomponenten aus Hopfen, die bisher über die Isolierung kaum zugänglich waren sowie die Darstellung auch nicht natürlicher Derivate, um in nachfolgenden pharmakologischen Untersuchungen Beziehungen zwischen Struktur und Aktivität ermitteln zu können. Zu den synthetisierten Substanzen aus dem Sekundärstoffspektrum des Hopfens gehören u. a. Desmethylxanthohumol, Xanthogalenol, 4�-OMetyhlxanthohumol, 5�-Prenylxantho-humol, Xanthohumol C, 1��,2��-Dihydroxanthohumol und 3�-Geranylchalconaringenin. Daneben umfasst das Spektrum synthetisierter Verbindungen auch nicht prenylierte Chalkone wie das Flavokawin und das Helichrysetin sowie Substanzen, die als Phase-I-Metaboliten des Xanthohumols identifiziert worden sind wie das Xanthohumol H und das 3-Hydroxyxanthohumol. Nicht natürliche Abkömmlinge wurden durch Variation der Substitutionsmuster in A- und B-Ring erzeugt wobei die Einführung zusätzlicher Hydroxylgruppen und die Variation der Anzahl und Stellung der Methoxygruppen im Vordergrund standen.
Die einzelnen Chalkone wurden dabei durch eine basenkatalysierte Aldol-Kupplung eines entsprechend substituierten und MOM-geschützten Acetophenons (A-Ring) mit einem MOM-geschützten Hydroxybenzaldehyd-Derivat (B-Ring) erhalten, der als finalem Schritt eine Abspaltung der MOM-Gruppen folgte.
Es wurde damit begonnen die pharmakologische Aktivität aller hergestellten Substanzen zu untersuchen. Dazu wurden die Verbindungen an einer Gebärmutterhalskarzinomzelllinie (HeLa) auf ihre Zytotoxizität in einem MTT-Assay getestet. Darüber hinaus wurde die antioxidative Aktivität in einem ORAC-Fluorescein Assay bestimmt. Einige der Minorverbindungen wie das Xanthohumol H oder das Desmethylxanthohumol zeigten im ORAC Assay eine deutliche höhere Aktivität als das Xanthohumol. Unter den nicht natürlich vorkommenden Verbindungen war das 2�-Methyl-Analagon des Xanthohumols, das Xanthoflorianol, im ORAC-Test besonders aktiv. Gegenüber HeLa Zellen erwies sich der Phase-I-Metabolit 3�-Hydroxyxanthohumol als eine der aktivsten Verbindungen.
Als Resümee lässt sich festhalten, dass die Etablierung eines universal anwendbaren, effizienten und nachhaltigen Syntheseweges für ein breites Strukturspektrum von Chalkonen gelungen ist. Die pharmakologischen Arbeiten zeigten, dass auch von den Minorverbindungen im Hopfen wie auch von den bisher untersuchten Phase-I-Metaboliten des Xanthohumols eine potente pharmakologische Aktivität erwartet werden kann, und eine breite pharmakologische Charakterisierung in Zukunft lohnenswert erscheint.
Translation of the abstract (English)
Prenylated chalcones are the dominant compounds in the phenolic fraction of hop cones (Humulus lupulus L.). The most abundant representative of this substance class in H. lupulus is xanthohumol. The aim of the present work was to establish a universal, effective and preferably basic synthesis of xanthohumol and further secondary metabolites of the chalcone fraction from hop. Therefore it was ...
Translation of the abstract (English)
Prenylated chalcones are the dominant compounds in the phenolic fraction of hop cones (Humulus lupulus L.). The most abundant representative of this substance class in H. lupulus is xanthohumol.
The aim of the present work was to establish a universal, effective and preferably basic synthesis of xanthohumol and further secondary metabolites of the chalcone fraction from hop. Therefore it was important to use only a small number of building blocks and choose synthesis steps, which can be used in any combination to get great structure diversity on a simple way.
First an efficient synthesis for xanthohumol was developed. Furthermore, we focused on the synthesis of minor compounds from hops, which were until now hardly accessible by isolation, as well as on the preparation of non natural derivates. In the following pharmacological analysis first relationships between structure and activity were investigated.
The synthesized compounds from the secondary spectrum of hops are for example desmethylxanthohumol, xanthogalenol, 4-o-methylxanthohumol, 5�-prenylxanthohumol, xanthohumol C, 1��,2��-dihydroxanthohumol und 3�-geranylchalconaringenin. The spectrum of synthesized substances also includes non prenylated chalcones like flavokawin and helichrysetin as well as xanthohumol H and 3-hydroxyxanthohumol, which were identified as phase-I-metabolites of xanthohumol. Non natural derivates were generated by variations in the substitution pattern in the A- and B-ring, with the main focus on the introduction of additional hydroxyl groups and the variation of number and position of the methoxyl groups.
The chalcones were obtained by a base-catalysed aldol-reaction of a corresponding substituted and MOM-protected acetophenone (A-ring) with a MOM-protected hydroxybenzaldehyde derivate (B-ring), followed by a deprotection.
In addition the pharmacological activity of all synthesized compounds was tested. The cytotoxity of the compounds was verified by an MTT-assay carried out with HeLa cells (cervix carcinoma cell line). Also the antioxidant capacity was determined using the ORAC-fluorescein assay. Some minor compounds like xanthohumol H or desmethylxanthohumol exhibited a noticeable higher activity than xanthohumol itself. Among the not natural occurring substances xantoflorianol, the 2�-methyl analogue of xanthohumol was very potent in the ORAC-assay. In the MTT-assay the phase-I-metabolite 3-hydroxyxanthohumol turned out to be one of the most capable ones.
In summary the establishment of a universal, effective and preferably basic synthesis for a broad spectrum of chalcones was successful. The pharmacological data demonstrate that potent pharmacological properties can be expected from the minor compounds from hops as well as from the analysed phase-I-metabolites of xanthohumol, and a broad pharmacological characterisation would be worthwhile.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 12:24
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