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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-opus-10489
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.10784
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 6 October 2008 |
| Referee: | Andreas (PD Dr.) Jeron |
| Date of exam: | 0 September 2008 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin II |
| Keywords: | Genetik , Ankyrin , Polymorphismus , Repolarisation , Kardiovaskuläre Krankheit , QT-Zeit , QTc-Intervall , EKG-Parameter , QTc interval , ECG , polymorphism , genetics |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 10784 |
Abstract (German)
In der Bundesrepublik Deutschland stellen kardiovaskuläre Erkrankungen die führende Todesursache dar. Insbesondere ischämische Herzerkrankungen wie die koronare Herzkrankheit und der akute Myokardinfarkt nehmen eine große Bedeutung ein. Diese gehen mit einem hohen Risiko für die Entwicklung letaler ventrikulärer Arrhythmien einher. Außer unterschiedlichen Faktoren wie Alter, Geschlecht und ...
Abstract (German)
In der Bundesrepublik Deutschland stellen kardiovaskuläre Erkrankungen die führende Todesursache dar. Insbesondere ischämische Herzerkrankungen wie die koronare Herzkrankheit und der akute Myokardinfarkt nehmen eine große Bedeutung ein. Diese gehen mit einem hohen Risiko für die Entwicklung letaler ventrikulärer Arrhythmien einher. Außer unterschiedlichen Faktoren wie Alter, Geschlecht und linksventrikulärer Funktion spielt auch der genetische Hintergrund eine gewisse Rolle.
Vom plötzlichen Herztod können jedoch auch scheinbar gesunde Personen betroffen sein, darunter sogar Kinder und Jugendliche.
Die Ursache vieler derartiger Todesfälle ist ein angeborenes Long-QT-Syndrom, welches die Entstehung ventrikulärer Arrhtythmien begünstigt. Dieses ist charakterisiert durch eine Verlängerung des QT-Intervalls im Oberflächen-EKG, wobei das QT-Intervall die Zeit darstellt, welche die Herzventrikel für die elektrische Repolarisation benötigen.
Es gibt verschiedene Formen von Long-QT-Syndromen, die sich je nach Art des defekten Ionenkanals voneinander unterscheiden. Das Long-QT-Syndrom Typ 4 wird durch Veränderungen im Strukturprotein Ankyrin B hervorgerufen. Die Funktion von Ankyrin B ist bereits bekannt: Es verankert bestimmte Intramembranproteine, wie z.B. Ionenkanäle und Austauscherpumpen, und interagiert mit diesen, wodurch es indirekt an der Erregungsausbreitung und �rückbildung im Herzen beteiligt ist.
Doch bisher war unklar, welche Auswirkungen Ankyrin B auf die Repolarisation, Herzmorphologie und linksventrikuläre Funktion bei herzgesunden Personen hat, und ob es in der Verteilung und Häufigkeit der Einzelbasen in den für dieses Protein kodierenden DNA-Abschnitten zwischen gesunden Probanden und Probanden mit struktureller Herzerkrankung Unterschiede gibt.
In der vorliegenden Arbeit wurden zum einen ausgewählte Abschnitte (17 SNPs) in den für das Protein Ankyrin B kodierenden DNA-Abschnitten auf Chromosom 4 hinsichtlich des Vorhandenseins von Einzelbasenaustauschen (�single nucleotide polymorphism�, kurz: SNP) bei gesunden Probanden untersucht, um die Verteilung der SNPs zu testen und mögliche Assoziationen zu bestimmten EKG-Parametern zu erforschen.
Zum anderen wurden sechs ausgewählte SNPs zusätzlich in einem Hochrisikokollektiv aus herzkranken Probanden genotypisiert. Es galt, die Verteilung und Häufigkeit der Allele in diesen sechs SNPs zwischen beiden Kollektiven zu vergleichen.
Als repräsentative Stichprobe herzgesunder Personen wurde die MONICA-Augsburg-Population verwendet, wobei insgesamt 1483 Probanden genotypisiert wurden. Das Hochrisikokollektiv bestand aus 320 Probanden mit koronarer Herzkrankheit oder dilatativer Kardiomyopathie, denen in der Vorgeschichte ein ICD implantiert worden war. Als Kontrollgruppe dienten 301 Probanden mit KHK ohne ICD.
Die Genotypisierung erfolgte anhand einer etablierten Methode mittels Taqman Analyse, mit welcher eine PCR gefolgt von allelischer Diskriminierung möglich ist.
Die statistische Auswertung der in der MONICA-Augsburg-Population genotypisierten SNPs lieferte einige signifikante Assoziationen zwischen bestimmten SNPs und QTc-Zeit, QT-Dispersion und linksventrikulärem endsystolischem Diameter (kurz: LVESD). Vier SNPs zeigten signifikante Assoziationen zur QTc-Zeit, zwei SNPs erbrachten signifikante Ergebnisse hinsichtlich QT-Dispersion und drei SNPs zum LVESD.
Bei einem SNP, der zur QTc-Zeit und QT-Dispersion signifikante Assoziationen zeigte, konnte man in der Allelverteilung zwischen herzgesunden Probanden und Hochrisikokollektiv große Unterschiede feststellen. In der MONICA-Augsburg-Population war die Verteilung für A 49,2% und für T bei 50,8%, wohingegen im Hochrisikokollektiv 52,4% A und 47,6% ein T hatten, d.h. es besteht ein Unterschied von 3,2%. Gerade dieser SNP liegt bei den herzkranken Probanden nicht im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht.
Zusammenfassend könnte es sich bei diesem Polymorphismus um eine genetische Determinante für die Entwicklung von Herzrhythmusstörungen handeln, wobei A in einem gewissen Ausmaß deren Entwicklung begünstigt.
Die erhobenen Befunden sprechen zudem dafür, dass bestimmte genetische Varianten im Ankyrin B Gen an der Phase der kardialen Repolarisation beteiligt sind und ein gewisser Zusammenhang zwischen genetischen Varianten und Veränderungen in der Herzmorphologie besteht.
Translation of the abstract (English)
Cardiac QT interval represents ventricular depolarization and repolarization events, and is measured from the start of the QRS complex to the end of the T wave. Apart from long and short QT syndromes, spatial and timely variations in QT interval even within the normal range may underlie susceptibility to cardiac arrhythmias and sudden cardiac death. Given its important role in cardiac ...
Translation of the abstract (English)
Cardiac QT interval represents ventricular depolarization and repolarization events, and is measured from the start of the QRS complex to the end of the T wave. Apart from long and short QT syndromes, spatial and timely variations in QT interval even within the normal range may underlie susceptibility to cardiac arrhythmias and sudden cardiac death. Given its important role in cardiac electrophysiology, we hypothesized that common genetic variation in ankyrin-B gene (ANK2) might modify QT interval length.
Defective ion channels cause different types of long QT syndrome (LQTS). Mutations in the gene encoding ankyrin-B were revealed as the genetic substrate for the very rare LQT4 genotype.
Ankyrins are a family of �adaptor� proteins responsible for the localization of structurally diverse membrane-associated and cytosolic proteins at specialized membrane domains. Ankyrin-B activity is critical for normal human cardiac function.
But we don�t really know the effects of ankyrin-B on the repolarization and left ventricular function of healthy persons and whether there are differences in the frequency of single bases in the gene encoding ankyrin-B between healthy persons and persons with structurally heart disease.
The study population consisted of 1483 participants of the WHO MONICA general population survey (KORA S3). Corrected QT interval was calculated using population specific logistic regression formulas. A total of 17 SNPs in the genomic region of ANK2 gene were genotyped using a TaqMan technology. In a replication study, six SNPs were genotyped in individuals from a second population study (KORA S4), which consisted of 320 persons with coronary heart disease or dilatative cardiomyopathy. The 320 persons had an ICD (implantable cardioverter defibrillator). 301 persons with coronary heart disease without ICD served as controls.
Four SNPs in MONICA general population survey showed significant associations to QTc interval, two SNPs showed significant association concerning QT dispersion and three SNPs concerning left ventricular endsystolic diameter.
The rare variant of one SNP highly significantly influenced duration of the QT interval in KORA S3 with significant differences concerning allelic distribution between MONICA general population survey and persons with ICD. In MONICA general population survey the distribution was 49,2% for A and 50,8% for T whereas 52,4% of the persons with ICD had A and only 47,6% T.
Using a candidate gene linkage disequilibrium mapping strategy, we identified common genetic variants in the distant 5� genomic region of ANK2 that influence the QT interval length.
These findings suggest that common genetic variants in ANK2 influence QT interval in the general population and support the role of ankyrin-B in normal cardiac electrical activity.
The previously described SNP could represent a genetic factor for the development of cardiac arrhythmias (A as risk allele).
Metadata last modified: 26 Nov 2020 12:24
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