Auswirkungen der Anlage eines Transjugulären intrahepatischen portosystemischen Stent Shunt (TIPS) auf die Blutgerinnung bei Patienten mit Leberzirrhose

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Siegl, Andreas (2009) Auswirkungen der Anlage eines Transjugulären intrahepatischen portosystemischen Stent Shunt (TIPS) auf die Blutgerinnung bei Patienten mit Leberzirrhose. PhD, Universität Regensburg.

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Date of publication of this fulltext: 15 Jan 2010 12:44

Abstract (German)

Abstract (German)

Die Leberzirrhose mit ihren vielfachen möglichen Komplikationen, allen voran der Ausbildung eines portalen Hypertonus mit Aszites und der Bildung von Varizen mit möglicher Blutung, stellt ein äußerst komplexes Krankheitsbild dar. In einer Vielzahl von Studien wurden bisher Ursachen und Therapiemöglichkeiten untersucht. Die Anlage eines TIPS stellt eine etablierte Therapiemethode dar. Dabei gibt es zahlreiche Studien zu den Auswirkungen eines TIPS auf die Hämodynamik, jedoch kaum Daten zu den Auswirkungen auf die Blutgerinnung. Mit unserer klinisch prospektiven Studie haben wir versucht diese Zusammenhänge aus hämostaseologischer und hämodynamischer Sicht näher zu beleuchten.
Im Rahmen der Studie wurden 61 aufeinanderfolgende Patienten nach deren schriftlichen Einverständnis untersucht. Dabei wurden unmittelbar vor und nach TIPS Anlage sowie einige Monate später Blutproben aus dem rechten Vorhof, der Lebervene und der Portalvene entnommen. Daraus wurden jeweils die Plasmaspiegel für Faktor II, V, VII, VIII und XIII sowie vWF, ATIII, Protein C und D-Dimere bestimmt und anschließend ausgewertet.
Unmittelbar nach der Anlage eines TIPS scheint es zu einer massiven Gerinnungsaktivierung zu kommen. Diese Veränderungen normalisieren sich allerdings im Verlauf von wenigen Monaten, lediglich Faktor XIII stieg im späteren Verlauf nach TIPS Anlage deutlich an. Eine in der bisherigen Literatur postulierte portalvenöse verstärkte Gerinnungsaktivierung bei Patienten mit Leberzirrhose mit sekundärer Hyperfibrinolyse konnten wir nur zum Teil bestätigen. Unsere Daten zeigen nur geringe Differenzen hinsichtlich der Gerinnungsaktivierung in der Portalvene verglichen mit der systemischen Zirkulation, jedoch eine deutlich verstärkte Gerinnungsaktiverung gegenüber normal gesunden Personen.
Gemäß der gängigen Lehrbuchmeinung fanden wir mit zunehmender Einschränkung der Leberfunktion, quantifiziert mittels Child Pugh Score, eine Reduktion der Plasmaspiegel an leberabhängigen Gerinnungsfaktoren. Dabei erwies sich Faktor XIII als nur bedingt leberabhängig. Ebenfalls unabhängig von der Leberfunktion war der endothel- und thrombozytenabhängige Faktor VIII. Das vWF:Ag und die D- Dimere stiegen mit zunehmender Leberfunktionseinschränkung an. Diese Tatsache spricht für eine verstärkte Gerinnungsaktivierung mit sekundärer Fibrinolyse mit zunehmendem Grad der Leberschädigung. In diesem Rahmen scheinen Endotoxine eine wichtige Rolle zu spielen. Im Verlauf der weiteren Beobachtung nach TIPS Anlage fand sich dann bei Child Pugh A Patienten generell eine leichte Verschlechterung der Gerinnungsparameter und der Leberfunktion, während Gerinnungs-, Synthese und Clearenceparameter bei Child Pugh C Patienten konstant blieben, oder sich verbesserten. Somit lässt sich folgern, dass Child Pugh C Patienten hämostaseologisch mehr als Child Pugh A Patienten von der Anlage eines TIPS profitieren und bezüglich der Leberfunktion keine Verschlechterung infolge eines TIPS festgestellt werden kann. Damit können wir aus Sicht der hepatischen Synthese und Clearence Leistung sowie aus hämostaseologischer Sicht die Anlage eines TIPS auch im Stadium Child Pugh C befürworten.
Der portosystemische Druckgradient zeigte keine Korrelation mit den gemessenen Parametern. Somit scheint der PSDG nur einen geringen Einfluss auf die vermehrte Gerinnungsaktivierung in der portalen Strombahn zu haben.
Das Vorliegen von Aszites scheint die Verfügbarkeit von Gerinnungsfaktoren deutlich mit zu beeinflussen. So fanden sich bei Patienten mit Aszites erhöhte Werte von D- Dimeren und vWF:Ag als Marker der Fibrinolyse bzw. der Endothelaktivierung, gegenüber Patienten ohne Aszites. Gleichzeitig erniedrigte Werte zahlreicher Gerinnungsfaktoren deuten auf das Vorliegen einer AICF bei Patienten mit Aszites hin. Besonders auffällig war die Assoziation von Faktor XIII und Aszites. War bei Patienten Aszites vorhanden, bedeutete dies einen signifikant erniedrigten Faktor XIII Plasmaspiegel, während die Beseitigung des Aszites durch eine TIPS Anlage zu hochsignifikanten Anstiegen der Faktor XIII Verfügbarkeit führte. Bei Patienten ohne initialem Aszites änderte sich nach TIPS Anlage nichts am Faktor XIII Plasmaspiegel. Als mögliche Ursachen dafür kommt ein erhöhter Verbrauch bei dekompensierter Zirrhose im Rahmen einer AICF bzw. DIG in Frage. Es deutet sich jedoch an, dass von Aszites eine inhibierende Wirkung auf den Faktor XIII ausgeht. Hierbei könnte NO eine zentrale Rolle spielen. Es ist bereits als Inhibitor von Faktor XIII bekannt und zudem besonders bei dekompensierter Zirrhose erhöht. Eine TIPS Anlage führt bekanntermaßen zur Reduktion des NO Plasmaspiegels, wobei wir in diesem Zusammenhang einen deutlichen Anstieg der Faktor XIII Verfügbarkeit zeigen konnten. Ferner sind weitere inhibierende Mechanismen denkbar. Ebenso könnten Veränderungen der Thrombozytenzahl infolge eines TIPS eine Rolle spielen. Entsprechend der Bedeutung von Faktor XIII für das Überleben von Patienten mit Leberzirrhose könnte die erhöhte Verfügbarkeit dieses Faktors infolge einer TIPS Anlage einen erheblichen Benefit für diese Patienten bringen.

Translation of the abstract (English)

Liver cirrhosis with it`s various complications, especially the development of portal hypertension with ascites and gastroesophageal varices is a very complex disease. The causes and methods of therapy were determined in a lot of studies. The implantation of TIPS is an established treatment. There has been a lot of research on effects of TIPS on hemodynamic parameters, but there are few data showing the effects on the coagulation system. Consequently it was our aim to illuminate these issues from a hemostatic and hemodynamic point of view.
We studied 61 following patients receiving TIPS after they have given written consent. Blood samples were taken from the atrium, the liver vein and the portal vein shortly before and immediately after opening up the TIPS stent and a few months later again. Out these blood samples we measured the levels of factor II, V, VII, VIII, XII, vWF, ATIII, Protein C and D-Dimeres.
It seems that the implantation of the TIPS causes a massive immediate activation of the coagulation system. These changes turn to normal after a few months again. Only factor XIII shows an significantly increased blood level few month after TIPS implantation. Some authors postulate a coagulation activation with secondary hyperfibrinolysis in patients with liver cirrhosis especially in the portal vein. Our data show not much difference in coagulation activity between portal vein compared to the systemic circulation but a higher coagulation activity in both vessels compared to normal healthy people.
Consistent with the established opinion, we found lower blood levels of liver dependent coagulation factors with worsening of liver function expressed by child pugh. In this context factor VIII and factor XIII seem to be just slightly dependent on liver function. vWF and d-dimere increased with deterioration of liver function. These facts argue for a stronger coagulation activation and secondary fibrinolysis with increasing liver damage. Endotoxämia may play an important role in this issue. A few months after TIPS implantation we found a slight deterioration in liver function and coagulation parameters in Child A patients, whereas coagulation parameters, synthesis- and clearance indicators were constant or improved in Child C patients. Consequently from a hemostaseologic point of view Child C patients benefit more from TIPS implantation compared to Child A patients and simultaneously they do not deteriorate in liver function. Considering this, we recommend the implantation of TIPS in Child C patients as well.
The porto-systemic pressure gradient (PSDG) shows no correlation with the measured coagulation parameters. Consequently the PSDG seems to have just a little influence on the coagulation activation in the portal vein.
The presence of ascites seems to affect the availability of coagulation factors drastically. We found increased levels of d-dimere and vWF as indicators of fibrinolysis and endothelial activation compared to patients without ascites. Simultaneously decreased levels of coagulation factors prove the presence of a activated intravascular coagulation and fibrinolysis (AICF) in patients with ascites. When there was ascites present in patients, factor XIII was significantly decreased. When ascites was eliminated by TIPS a highly significant increase in factor XIII levels could be found. In patients without ascites prior to TIPS there was no difference in factor XIII levels a few months after TIPS. A higher consumption of coagulation factors in decompensated liver cirrhosis through DIG or AICF might be the cause. Furthermore we also suppose there might be an inhibitory mechanism for factor XIII associated with ascites. NO may play an important role in this matter. It is already known as an inhibitor of factor XIII and increased in decompensated cirrhosis. A TIPS implantation leads to a reduction in NO levels, while we could prove a significantly increase in factor XIII availability after TIPS. Other inhibitory mechanisms are possible. The alteration in the number of thrombocytes might also play a role. Due to the importance of factor XIII for the survival of patients with liver cirrhosis an increased availability of this coagulation factor after TIPS might be an important benefit for these patients.

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	20 December 2009
Referee:	PD Dr. Reiner Wiest
Date of exam:	8 December 2009
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I
Keywords:	TIPS, Gerinnung, Leberzirrhose, Child Pugh, Faktor XIII, TIPS Indikation, Aszites, Portaler Hypertonus, Portale Hypertension, portosystemischer Druckgradient, PSDG, Faktor II, Faktor V, Faktor VII, Faktor VIII, Faktor XIII, vWF, vWF:Ag, ATIII, Antithrombin III, Protein C, D-Dimere, AICF, DIG, TIPS, coagulation, liver cirrhosis, child pugh, factor XIII, TIPS indication, ascites, portal hypertension, portosystemic pressure gradient, factor II, factor V, factor VII, factor VIII, factor XIII, vWF, vWF:Ag, ATIII, antithrombin III, Protein C, d-dimere, AICF, DIG
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	12007

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