Auswirkung von 5-FU auf die Aufnahme von Adenoviren in Zellen in vitro und in vivo

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	18 Januar 2009
Begutachter (Erstgutachter):	Edward (Prof. Dr.) Geissler
Tag der Prüfung:	9 Januar 2009
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Chirurgie
Stichwörter / Keywords:	Adenovirus 5 , Gentherapie , Fluorouracil , Dickdarmentzündung , Colonkrebs , Tumor , Adenoviren , Coxsackie-Adenovirusrezeptor , CAR , 5-FU , Dextrane Sodium Sulphate , DSS
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	12096

Zusammenfassung (Deutsch)

Viele Untersuchungen haben gezeigt, dass die Entstehung maligner Erkrankungen durch eine Anhäufung genetischer Veränderungen im Erbgut einer Zelle bedingt ist. Dies zeigt sich besonders in einem veränderten Apoptoseverhalten der Tumorzellen, was entscheidende Probleme in der Therapie maligner Erkrankungen darstellt. Systemische Ansätze sind dadurch zum Scheitern verurteilt. Sowohl die genetische ...

Zusammenfassung (Deutsch)

Viele Untersuchungen haben gezeigt, dass die Entstehung maligner Erkrankungen durch eine Anhäufung genetischer Veränderungen im Erbgut einer Zelle bedingt ist. Dies zeigt sich besonders in einem veränderten Apoptoseverhalten der Tumorzellen, was entscheidende Probleme in der Therapie maligner Erkrankungen darstellt. Systemische Ansätze sind dadurch zum Scheitern verurteilt. Sowohl die genetische Regulation des programmierten Zelltods als auch die genetischen Veränderungen, die zum veränderten Apoptoseverhalten von Tumorzellen führen, sind gut charakterisiert. Aus diesem Grund erscheint es für neue therapeutische Konzepte zur Behandlung von onkologischen Erkrankungen sinnvoll soweit distal wie möglich im Apoptose-Signaltransduktionsweg wirksam zu sein, um eventuelle genetische Alterationen zu umgehen. Zudem sollte versucht werden gesundes Gewebe, das bei systemischer Behandlung mittels konventioneller Therapien wie Chemotherapie oder Bestrahlung geschädigt wird, vor dem Zelluntergang zu schützen. Die Verwendung von replikationsdefekten Adenoviren stellt dabei eine effiziente und wirksame Methode zum Transfer von DNA in Zellen dar. In dieser Studie wurden daher Adenoviren konstruiert, die die DNA des apoptoseinduzierenden Gens bzw. des apoptoseinhibierenden Gens bcl-2 transferieren. Da Tumorzellen und auch Entzündungszellen oftmals wenig oder keinen Coxsackie-Adenovirusrezeptor (CAR) exprimieren, sind Mechanismen, die CAR-unabhängig die Aufnahme von Adenoviren erhöhen, von entscheidender klinischer Bedeutung. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die simultane Gabe von 5-FU die Effektivität einer adenoviralen Infektion erhöht und dass dieser Effekt unabhängig von der Expression vom CAR ist.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Prior studies have shown that changes in genetic material can be responsible for cancer development. For instance, this can result in a modified apoptotic behavior of these cancer cells, contributing to therapy resistance, especially for systemic chemotherapeutic approaches. Both, regulation of apoptosis and the genetic changes that lead to the differing apoptotic behavior of cancer cells are ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Prior studies have shown that changes in genetic material can be responsible for cancer development. For instance, this can result in a modified apoptotic behavior of these cancer cells, contributing to therapy resistance, especially for systemic chemotherapeutic approaches. Both, regulation of apoptosis and the genetic changes that lead to the differing apoptotic behavior of cancer cells are well described. Still, an effective way to trigger the apoptotic pathway in tumor therapy yet fails to work. Furthermore, healthy tissue that takes damage after systemic treatment, i.e. chemotherapy or exposure, should be protected against cell death. Replication-deficient adenoviruses constitute an efficient and suggestive method for the transfer of DNA into cells. In this study, an adenovirus was designed carrying the pro-apoptotic gene bax or the anti-apoptotic gene bcl-2 to trigger rather avoid the apoptosis cascade. Because cancer or inflammatory cells show a lower expression level of the coxsackie-adenovirus-receptor (CAR), it is crucial to find mechanisms that allow an uptake of adenovirus into those targeted cells independent of CAR.
This study shows that a simultaneous application of 5-FU enhances the effectiveness of an adenoviral infection autonomous of the expression of CAR.

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