Akute Graft-versus-Host-Disease(GvHD) nach allogener Stammzelltransplantation - neue Risikofaktoren und prädiktive Parameter für das Auftreten einer behandlungsbedürftigen GvHD und der transplantationsassoziierten Mortalität - University of Regensburg Publication Server

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-opus-14028
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.12366

Kerscher, Christoph

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Date of publication of this fulltext: 18 Jan 2010 14:21

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	17 November 2009
Referee:	Ernst (Prof. Dr.) Holler
Date of exam:	23 September 2009
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin III (Hämatologie und Internistische Onkologie)
Keywords:	Knochenmarktransplantation , Periphere Stammzellentransplantation , Transplantat-Wirt-Reaktion , Graft-versus-Host-Disease , GvHD , Stammzelltransplantation , Risikofaktoren , NOD2 , Graft-versus-Host-Disease , GvHD , stem cell transplantation , risk factors , NOD2
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	12366

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Abstract (German)

Abstract (German)

Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen hat in den letzten Jahrzehnten für die Therapie hämatologisch-onkologischer Erkrankungen zunehmend an Bedeutung gewonnen und ist heute integraler Bestandteil vieler Therapiekonzepte. Sie bietet Hochrisikopatienten als primär angestrebte Therapie, häufiger aber als sekundäre Therapie die Chance auf eine dauerhafte Remission. In Anbetracht der hohen transplantationsassoziierten Morbidität und Mortalität ist jedoch vor jeder Transplantation eine sorgfältige Indikationsstellung unter Berücksichtigung von Nutzen und Risiko notwendig. Trotz großer Fortschritte in der Behandlung gilt die Graft-versus-Host-Disease (GvHD) nach wie vor als eine Hauptkomplikation nach allogener Stammzelltransplantation. Sie tritt bei ca. 30-60 % aller Patienten in den ersten Monaten auf und trägt wesentlich zur hohen Frühmortalität bei (Holler et al. 2001).
In die vorliegende Arbeit wurden 169 Patienten aus der Abteilung für Hämatologie und internistische Onkologie des Klinikums der Universität Regensburg eingeschlossen, welche sich im Zeitraum zwischen Januar 1998 und November 2003 auf Grund hämatologischer Neoplasien einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen hatten. Zielsetzung war, durch sorgfältige Analyse aller innerhalb des verwendeten Datenerfassungsbogens retrospektiv gesammelten Daten, Faktoren oder Faktorenkonstellationen zu erarbeiten, die eine individuelle Vorhersage für das Auftreten und den Schweregrad der akuten GvH-Reaktion sowie die damit verbundene therapieassoziierte Mortalität ermöglichen.
Vergleichbar mit anderen Untersuchungen entwickelten 83% unserer Patienten eine behandlungsbedürftige GvHD vom Grad I-IV, davon 27% eine schwere GvHD vom Grad III-IV. 55 Patienten (61,8% aller Todesfälle) verstarben an transplantationsassoziierten Komplikationen, welche sehr häufig Folge einer GvHD waren.
Wie in vorangegangen Studien bereits publiziert, erwies sich auch in unserem Patientenkollektiv ein Patientenalter >45 Jahre sowie ein fortgeschrittenes Tumorstadium zum Zeitpunkt der Transplantation als unabhängige Risikofaktoren der GvHD sowie der transplantationsassoziierten Mortalität.
Erstmals konnte im Rahmen der multivariaten Analyse ein CRP >60mg/dl am Tag 10 nach SZT sowie die Anzahl der Fiebertage >2,5 bis zum Erreichen des Take als unabhängige Risikofaktoren für das Auftreten einer GvHD identifiziert werden. Zudem konnte der von Holler et al. (2004, 2006) bereits publizierte Risikofaktor NOD2-Mutation erneut bestätigt werden. So ergab sich für Patienten mit einer Mutation im SNP 8 bzw. für Patienten mit einer Spendermutation im SNP 13 im Vergleich zum restlichen Patientenkollektiv eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit an einer transplantationsassoziierten Komplikation zu versterben (p<0,001) (67,4% vs. 36,9%). Aus den drei genannten Variablen CRP am Tag 10 nach SZT, Anzahl der Fiebertage bis zum Erreichen des Take sowie der NOD2-Mutation bildeten wir einen HIGH-RISK-Score I für das Auftreten einer GvHD. Die Verteilung des Patientenkollektivs in diesem Risiko-Score zeigt einen hochsignifikanten Zusammenhang zwischen dem Gesamtüberleben und den im Score zusammengefassten unabhängigen Risikofaktoren.
Unter dem Namen �Combined CRP d0/4� (CRP >75mg/dl am Tag der Cortisongabe und/oder ein CRP >30mg/dl am Tag 4 nach Cortisongabe) bildeten wir eine neue Variable, welche zusammen mit einer Darm-GvHD >I und der NOD2-Mutation ebenfalls als unabhängige Risikofaktoren für die TRM während einer GvHD identifiziert werden konnte. Diese drei Parameter waren die Grundlage für die Entwicklung eines HIGH-RISK-Scores II während des Auftretens einer GvHD, welcher hochsignifikant mit dem Gesamtüberleben unserer Patienten korrelierte.
Während bei unseren statistischen Auswertungen ein deutlicher Trend für den Zusammenhang zwischen der Höhe des Fibrinogens und dem Auftreten der therapieassoziierten Mortalität zwar zu erkennen, dies jedoch nicht signifikant war, konnten die Variablen Bilirubin und Pseudocholinersterase als Risikofaktoren der GvHD in unserem Patientenkollektiv nicht nachgewiesen werden.
Zuletzt konnte kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Infektionen während der neutropenischen Phase und der transplantationsassoziierten Mortalität nachgewiesen werden.
Mit den Ergebnissen dieser Arbeit wurde die Basis für die Entwicklung neuer, risikoadaptierter First-Line-Therapie-Konzepte gelegt, mit deren Hilfe eine individuellere Behandlung von Patienten mit akuter GvHD nach allogener Stammzelltransplantation und damit eine deutliche Reduktion der Morbidität und Mortalität möglich scheint.
Die Ergebnisse werden aktuell in einer prospektiven Multicenterstudie auf ihre Validität überprüft.

Translation of the abstract (English)

Graft-versus-Host disease is still the major cause of morbidity and mortality in patients receiving allogeneic stem cell transplants for haematological malignancies. Our findings indicate a major role of CRP, NOD2 variants and fever in the neutropenic phase for development acute GvHD and transplant-related mortality.

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