| License: Publishing license for publications excluding print on demand (1MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-133954
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.13395
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 12 October 2010 |
| Referee: | Prof. Dr. Achim Göpferich |
| Date of exam: | 23 September 2009 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical Technology (Prof. Göpferich) |
| Interdisciplinary Subject Network: | Not selected |
| Keywords: | Zentralnervensystem, Ratte, Noradrenalin, Arthritis, Stress, arthritis, rat, stress, CNS, cytokines |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 13395 |
Abstract (German)
Studien der letzten Jahrzehnte haben gezeigt, dass psychosozialer Stress den Ausbruch und Verlauf verschiedener inflammatorischer Erkrankungen wie RA modulieren kann. Es gibt aber nur sehr wenige Studien, die den Einfluss von chronischem sozialem Stress auf den Arthritisverlauf untersucht haben. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde daher untersucht, welchen Einfluss chronischer psychosozialer ...
Abstract (German)
Studien der letzten Jahrzehnte haben gezeigt, dass psychosozialer Stress den Ausbruch und Verlauf verschiedener inflammatorischer Erkrankungen wie RA modulieren kann. Es gibt aber nur sehr wenige Studien, die den Einfluss von chronischem sozialem Stress auf den Arthritisverlauf untersucht haben. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde daher untersucht, welchen Einfluss chronischer psychosozialer Stress während der Arthritisauslösung auf die Suszeptibilität und den Arthritisverlauf hat, und welche endokrinen und immunologischen Veränderungen damit einhergehen. Es wurde gezeigt, dass psychosozialer Stress durch Dauerkonfrontation bei Wistar Ratten die Suszeptibilität für eine CIA reduzierte und außerdem zu einer verminderten Arthritisausprägung führte. Des Weiteren wurde gezeigt, dass chronischer psychosozialer Stress bei immunisierten Tieren zu einer erhöhten Zahl zirkulierender Granulozyten und Monozyten führte, wohingegen die Spiegel zytotoxischer T-Zellen und Th-Zellen bei gestressten Tieren geringer waren als bei nicht gestressten Tieren. So scheint es, dass die Stress-induzierte Hemmung der spezifischen Immunabwehr und Aktivierung der angeborenen Immunfunktion einen protektiven Einfluss auf die Entwicklung der CIA hat. Um die genauen Mechanismen der Auswirkungen von Stress auf die Arthritis besser zu verstehen, sind weitere Untersuchungen, die andere endokrine Parameter (SNS) oder auch das Verhalten mit einbeziehen, notwendig.
Im zweiten Teil dieser Arbeit war es das Ziel herauszufinden, ob es im Verlauf einer experimentellen Arthritis zu Veränderungen zentraler Zytokine und Monamine kommt, und ob diese Veränderungen zur Chronifizierung der Arthritis beitragen. Denn aus der Literatur ist zwar bekannt, dass kurzfristige periphere Entzündungsreaktionen Zytokine und Neurotransmitter im ZNS induzieren, jedoch wenig ist bekannt über die Veränderungen zentraler Moleküle während chronisch inflammatorischer Krankheiten. Bei der RA kommt es zu Funktionseinschränkungen der HHN-Achse und des SNS, aber inwieweit zentrale Zytokine und monaminerge Neurotransmittersysteme an dieser pathologischen Situation beteiligt sind, ist nicht bekannt und sollte daher in dieser Arbeit untersucht werden. So wurde gezeigt, dass die Corticosteron-Produktion im Verlauf der CIA trotz erhöhter Konzentrationen der Zytokine TNF und IFN-γ in der Peripherie inadäquat niedrig war. Zudem war eine Hyperaktivität des SNS, bei gleichzeitigem Nervenfaserverlust im Synovialgewebe zu beobachten. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass es ähnlich wie in der chronischen Phase der Arthritis bei RA Patienten auch im Verlauf der CIA zu einer Entkopplung des Immunsystems und der beiden Stressachsen kommt. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit erstmals gezeigt, dass die Zytokine IL-1β und IL-6 im Verlauf einer peripheren chronischen Erkrankung im Gehirn induziert wurden. So wurde in der asymptomatischen Phase der CIA eine verstärkte Expression von IL-1β und IL-6 im Hypothalamus festgestellt, was jedoch nicht in einer HHN-Achsen-Aktivierung resultierte. Außerdem war in der symptomatischen Phase der CIA eine erhöhte Produktion von Noradrenalin und Serotonin im Hypothalamus nachweisbar. Jedoch hat eine zentrale Ausschaltung noradrenerger Neuronen in der symptomatischen Phase der CIA keine Auswirkungen auf den Arthritisverlauf gezeigt. Aber eine zentrale Sympatektomie 14 Tage vor der Arthritisinduktion führte zu einer Verbesserung der Arthritis innerhalb eines kleinen Zeitfensters, was auf einen proinflammatorischen Einfluss des zentralen Noradrenalins in der frühen Phase der CIA schließen lässt. Die Depletion serotoninerger Neuronen 14 Tage vor Arthritisinduktion führte ebenfalls zu einem niedrigeren Arthritis-Score, was auf einen negativen Einfluss von zentralem Serotonin auf die CIA hinweist. Schließlich konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die positive Korrelation zwischen IL-1β und Noradrenalin im Hypothalamus, die bei gesunden Tieren beobachtet wurde, im Verlauf der CIA verloren ging. Diese Ergebnisse zeigen, dass es im Verlauf der CIA zu einer Entkopplung zwischen dem Immunsystem, dem Gehirn und den beiden efferenten neuroendokrinen Achsen kommt.
Im dritten und letzten Teil dieser Arbeit war es das Ziel, Mechanismen der Nebenniereninsuffizienz zu charakterisieren. Die Vermutung war, dass möglicherweise eine Störung der Cholesterin-Speicherung in die Nebenniere oder eine Störung der Cholesterinaufnahme in adrenokortikale Zellen zur Nebenniereninsuffizienz beitragen könnte. Allerdings konnten zu keinem Zeitpunkt während der CIA inadäquat niedrige Cholesterin-Mengen oder eine inadäquat niedrige Expression des SR-BI in der Nebennierenrinde nachgewiesen werden, so dass kein Defekt in der Cholesterin-Speicherung bzw. der Cholesterin-Aufnahme vorzuliegen scheint. Das Problem der Nebenniereninsuffizienz bei RA bzw. CIA scheint vielmehr innerhalb der adrenokortikalen Steroidogenese selbst zu liegen.
Translation of the abstract (English)
Psychosocial stress has been shown to influence the neuroendocrine and immune system and, thus, it is thought to influence autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA). Therefore, one purpose of this study was to investigate the effects of psychosocial stress on susceptibility and severity of collagen type II - induced arthritis (CIA) in rats. The results showed that control animals ...
Translation of the abstract (English)
Psychosocial stress has been shown to influence the neuroendocrine and immune system and, thus, it is thought to influence autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA). Therefore, one purpose of this study was to investigate the effects of psychosocial stress on susceptibility and severity of collagen type II - induced arthritis (CIA) in rats. The results showed that control animals developed more often collagen type II - induced arthritis than stressed rats. In addiction, when stressed rats developed arthritis, we observed less severe arthritis than in controls. Importantly, the number of circulating granulocytes and monocytes was significantly higher in stressed rats than in controls. This was opposite for T helper lymphocytes and cytotoxic T-cells. Furthermore, the number of macrophages in the skin of the tail was higher in controls than in stressed rats. In conclusion, psychosocial stress seems to have protective effects on the development of arthritis in rats.
Uncoupling of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the sympathetic nervous system (SNS) has been demonstrated in RA patients. This is evident by an increased activity of the SNS and an inadequate low activity of the HPA axis in relation to severity of inflammation. However, the reasons for this phenomenon and the consequences for the inflammatory disease are not known. Because it is known that the activity of HPA axis and SNS is regulated by the CNS, we investigated in this second part of the study, if cytokine or neurotransmitter patterns in the brain also changed during chronic inflammation. As a model for chronic inflammation we again used CIA in rats. The results showed that initially increased corticosterone levels were reduced to baseline levels in the later phase of arthritis, and adrenaline levels were increased during the induction phase of arthritis. Importantly, hypothalamic noradrenaline content was increased during the symptomatic phase and was paralleled by a gradual loss of noradrenergic fibers in the joints. An increase of serotonin in the hypothalamus could also be observed in the late phase of the disease. Furthermore, hypothalamic IL-1β and IL-6 overexpression was detected only during the induction phase of arthritis. The positive correlation between hypothalamic IL-1β expression and noradrenalin content in control groups was not observed in rats in which arthritis developed. Depletion of central noradrenergic or serotoninergic neurons 14 days before arthritis induction resulted in reduced severity of inflammation, suggesting a proinflammatory influence of those neurotransmitters. In conclusion, the dissociation between hypothalamic cytokine gene expression and noradrenergic neuronal activity, the lack of sustained stimulation of the stress axes and the loss of sympathetic signals in the joints indicate a disruption in communication between immune system, brain and 2 main efferent antiinflammatory pathways.
In RA, similar as in other chronic inflammatory diseases, a functional deterioration of the HPA-axis in form of inadequately low cortisol production in relation to severity of inflammation can be detected. The reasons for this phenomenon are not fully understood. Therefore, it was also our aim to characterize mechanisms responsible for adrenal insufficiency during CIA in rats. In the chronic phase of arthritis we found markedly decreased serum levels of corticosterone. To explore the hypothesis that a defect in cholesterol storage in the adrenal gland is responsible for the adrenal insufficiency, the cholesterol content in the cortex was studied quantitatively. But no changes in cholesterol content during the course of arthritis could be observed. Furthermore, we wanted to prove, if the decreased levels of corticosterone are related to changes in the expression or function of scavenger receptor class B type I (SR-BI). SR-BI is a receptor for high-density lipoprotein (HDL) that mediates cellular uptake of HDL cholesteryl ester, which is the major source of cholesterol in steroidogenesis. SR-BI was studied by immunohistochemistry. No significant alterations of SR-BI could be observed in the course of CIA. Thus, there seems to be no defect in cholesterol storage and uptake to adrenocortical cells during arthritis.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 10:00
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