Synthesis and conformational analysis of peptidomimetics containing unnatural amino acids based on a piperazinone and gamma-butyrolactone scaffolds

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	25 June 2010
Referee:	Prof. Dr. Oliver Reiser
Date of exam:	12 December 2008
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser
Keywords:	Peptidomimetika, Foldamere, Solid-Phase Chemie, peptidomimetics, foldamers, solid-phase chemistry
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	13406

Abstract (English)

The design and synthesis of conformationally restrained amino acids has been the focus of extensive research, because these compounds mimic or induce specific secondary structural features of peptides and proteins. Since the discovery of the crucial role of proline in protein structure, cyclic alpha amino acids containing a heterocyclic ring have attracted considerable attention both from ...

Abstract (English)

The design and synthesis of conformationally restrained amino acids has been the focus of extensive research, because these compounds mimic or induce specific secondary structural features of peptides and proteins. Since the discovery of the crucial role of proline in protein structure, cyclic alpha amino acids containing a heterocyclic ring have attracted considerable attention both from synthetic and medicinal chemists. The first part of this Ph D project is dedicated to the study of a new cyclic alpha-amino acid; 5-Oxopiperazine carboxylic acid (so called "Pca"). Herein we will report a practical synthesis of (R)- and (S)-N-Boc-5-Oxo-piperazine-2-carboxylic acid, its introduction into peptidomimetic structures by a solution-phase peptide-synthesis strategy, and a conformational analysis of tetrapeptide mimics incoroporating a Pca residue.

Oligomers that adopt predictable conformations (so called "foldamers") are subject of increasing interest from the perspectives of both fundamental research and applications. In this context, the second part of this Ph D work is focused on the structural behaviour of another unnatural cyclic amino acid, previously synthesized in the group of Reiser. This second scaffold, a delta amino acid, is constrained in its center by a gamma-butyro lactone ring. We have investigated the structural role of this building block in homo-delta-oligomers as well as dipeptide surrogates in alpha-amino acid sequences. These oligomers were synthesized using both solution and solid phase peptide chemistry and secondary structural features of these new molecules were defined using NMR, IR, CD data as well as molecular modelling.

Translation of the abstract (German)

Das Design und die Synthese konformationell eingeschränkter Aminosäuren ist ein interessantes und viel bearbeitetes Gebiet. Dies begründet sich vor allem darin, das diese Verbindungen bestimmte Sekundärstrukturen in Peptiden und Proteinen imitieren bzw. induzieren können. Seit der Entdeckung der wichtigen Stellung des Prolins in Proteinen sind heterozyklische alpha-Aminosäuren in den Fokus der ...

Translation of the abstract (German)

Das Design und die Synthese konformationell eingeschränkter Aminosäuren ist ein interessantes und viel bearbeitetes Gebiet. Dies begründet sich vor allem darin, das diese Verbindungen bestimmte Sekundärstrukturen in Peptiden und Proteinen imitieren bzw. induzieren können. Seit der Entdeckung der wichtigen Stellung des Prolins in Proteinen sind heterozyklische alpha-Aminosäuren in den Fokus der Synthese- wie auch der Medizinischen Chemie geraten. Der erste Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit neuen zyklischen Aminosäuren, den 5-Oxopiperazincarbonsaeuren (Pca). Hierbei wird die Synthese von (R)- und (S)-N-Boc-5-Oxopiperazin-2-carbonsäure, deren Einbau in Peptidomimetika unter Verwendung der Solution-phase Peptidsynthese sowie Konformationsanalysen von Tetrapeptidmimetika welche Pca enthalten, beschrieben.

Oligomere unnatürlicher Aminosäuren welche definierte Sekundärstrukturen ausbilden, sog. Foldamere, sind von immer höherem Interesse in der Grundlagenforschung als auch im Anwendungsbereich. Der zweite Teil dieser Arbeit befasst sich mit dem strukturellen Verhalten einer weiteren zyklischen Aminosäure. Bei dieser zweiten Struktur handelt es sich um eine alpha-Aminosäure mit einer zentralen rigidisierenden gamma-Butyrolactoneinheit. Hierbei wurde dieses strukturelle Motiv in delta-Homooligomeren als auch als Dipeptidersatz in alpha-Peptiden untersucht. Diese Peptide wurden sowohl in Lösung als auch an der Festphase dargestellt und mit Hilfe von NMR-, IR- und CD-Spektroskopie als auch "Molecular modelling" untersucht.

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