Stereoselektive Synthese von Naturstoffanaloga ausgehend von anti-substituierten Gamma-Butyrolactonen

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	11 October 2010
Referee:	Prof. Dr. Oliver Reiser
Date of exam:	6 August 2009
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser
Interdisciplinary Subject Network:	Not selected
Keywords:	Chemische Synthese, Stereoselektive Synthese, Organische Synthese, Asymmetrische Synthese, Stemoamid, Lacton, Naturstoffsynthese, stemoamide, lactone, natural product synthesis
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	13425

Abstract (German)

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte ein neuartiger Zugang zum Naturstoff Stemoamid sowie epimeren Analoga ausgehend von chiralen anti-substituierten Gamma-Burtyrolactonen gefunden werden. Verwendet wurden zwei unterschiedliche Vorgehensweisen. Für den Aufbau der Gamma-Lactam Einheit des Naturstoffs wurde Acrylester an ein mit Samariumdiiodid umgepoltes Nitron addiert, wobei zwei Epimere ...

Abstract (German)

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte ein neuartiger Zugang zum Naturstoff Stemoamid sowie epimeren Analoga ausgehend von chiralen anti-substituierten Gamma-Burtyrolactonen gefunden werden.
Verwendet wurden zwei unterschiedliche Vorgehensweisen. Für den Aufbau der Gamma-Lactam Einheit des Naturstoffs wurde Acrylester an ein mit Samariumdiiodid umgepoltes Nitron addiert, wobei zwei Epimere erhalten wurden. Die Allylseitenkette wurde vorher mittels Catecholboran unter Rhodiumkatalyse hydroboriert und als Benzylether geschützt. Die vorhandene Aldehydfunktion wurde zwischenzeitlich als Olefin maskiert. Die Mischung der beiden epimeren Hydroxylamine wurde mittels Ammoniumformiat in refluxierenden Methanol mit Pd/C in die entsprechenden Lactame überführt und anschließend mittels Kieselgelchromatographie voneinander getrennt. Der Ringschluss und die verbleibenden Schritte sind bereits literaturbekannt.
Der Aufbau der Stemoamid-Analoga erfolgte ausgehend von einem Gamma-Butyrolacton mit einem Chlormethyl(allyl)-Substituenten über die Allylierung eines Biscarbamats. Der siebengliedrige Azepan-Ring wurde in einer palladiumkatalysierten, intramolekularen Aminierung mit dem Allylchlorid geschlossen und die Allylseitenkette anschließend über eine Hydroborierung in den Alkohol überführt welcher schließlich zum Methylester weiter oxidiert wurde. Der Gamma-Lactam-Ring wurde über eine Hydrogenierung geschlossen, wobei die verbleibende exo-Methylengruppe zur Methylgruppe reduzierte. Die erhaltenen Diastereomere konnten nicht voneinander getrennt werden. Dennoch gelang eine Zuordnung der Protonen sowie Kohlenstoffe mittels NMR-Spektroskopischen Methoden. Die Stereochemie der beiden Diastereomere konnte ebenfalls identifiziert werden.

Translation of the abstract (English)

A new route towards stemoamide and its analogues is shown. Starting from chiral gamma-butyrolactones the natural product, its 9a-epimer and two more derivatives were synthesised. Therefore, the aldehyde function was masked as an olefin and the remaining allylic side chain was hydroborated chemoselectively and protected as benzylether. After ozonolysis of the aldehyde masking olefin, the carbonyl ...

Translation of the abstract (English)

A new route towards stemoamide and its analogues is shown. Starting from chiral gamma-butyrolactones the natural product, its 9a-epimer and two more derivatives were synthesised. Therefore, the aldehyde function was masked as an olefin and the remaining allylic side chain was hydroborated chemoselectively and protected as benzylether. After ozonolysis of the aldehyde masking olefin, the carbonyl was transferred to a nitron. The C3-unit for the gamma-lactam was introduced using a nitron umpolung and addition of acrylic ester. The resulting diastereomeric mixture of the hydroxylamines were converted into the lactams with ammoniumformate in refluxing methanol under Pd/C-catalysis and separated by column chromatography. The remaining steps are already known in literature.
For the synthesis of the analogues, the C3-unit for the gamma-lactam was introduced via allylation of a biscarbamate to get two separatable diastereomeric homoallylamines which then closed the seven-membered ring in a Pd-catalysed intramolecular amination. The allylic side chain was then hydroborated an the resulting alcohol was oxidised to the ester. The gamma-lactam was closed in a hydrogenation reaction. The exo-methylene group was reduced to methyl to get two diastereomers which could not be separated.

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