Zusammenhang zwischen intratumoraler Genexpression mit menopausalem Status und Adipositas beim invasiven Mammakarzinom

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Wenzel, Gitte

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Date of publication of this fulltext: 23 Mar 2010 14:10

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	23 March 2010
Referee:	Prof. Dr. Olaf Ortmann and PD Dr. Oliver Treeck
Date of exam:	22 February 2010
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Schwerpunkt Frauenheilkunde)
Keywords:	Breast cancer, menopausal status, adipositas, estrogen receptor, CYP19 aromatase, steroid sulfatase, adiponectin, AdipoR1/R2, insulin resistance, insulin receptor
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	13585

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Abstract (German)

Abstract (German)

Adipositas und Insulinresistenz gelten als Risikofaktoren für die Entwicklung von Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Dieser Effekt beruht zum Teil auf die er-höhte Aktivität von Aromatase im peripheren Fettgewebe. In der vorliegenden Arbeit sollten die Auswirkungen von Menopause und Insulinresistenz auf das Tumorgewebe untersucht werden.
Insgesamt konnten 92 Frauen mit neu diagnostiziertem Mammakarzinom in die Stu-die aufgenommen werden, von denen Blutproben zur Bestimmung des Nüchtern-blutzuckers und des Östrogenspiegels im Serum vorlagen. Als Material für die Unter-suchung der Genexpression dienten Tumorgewebeproben von 26 Frauen. Nach Mikrodissektion dieser Proben wurde RNA isoliert und die Expression von insgesamt 15 verschiedenen Genen bestimmt. Nach Analyse wurden diejenigen mit der höchs-ten Aktivität (Östrogenrezeptoren α, ß1 und ß2 [ERα, ERß1 und ERß2], Insulinrezep-tor [INSR], Insulin-like Growth Factor-Rezeptor 1 und 2 [IGF-1R und IGF-2R], Insulin-like Growth Factor Binding Protein 4 [IGFBP4], Adiponectinrezeptor 1 und 2 [R1 und R2] und die Enzyme der Östrogenbiosynthese, Aromatase [CYP 19] und Steroid Sulfatase [STS]) in weitergehende Untersuchungen einbezogen.

Im Serum der bis 50-jährigen Frauen wurde ein höherer Östrogenspiegel im Vergleich zum Hormonspiegel bei über 70-jährigen Frauen gefunden. Ebenso wiesen postmenopausale Frauen im Vergleich zum jüngeren Patientenkollektiv eine signifikant höhere Expression sowohl von ERα wie auch von STS auf.
Zwischen den verschiedenen untersuchten Östrogenrezeptoren (ERα und ERß2) bestand ein inverser Zusammenhang. Positive Assoziationen von ERα fanden sich zum Insulinrezeptor, zu IGF-1R und IGFBP4. Beim Vergleich von Enzymen der Östrogenbiosynthese und ERα konnte für STS eine positive Korrelation festgestellt werden. Für STS wurde darüber hinaus eine signifikante Korrelation sowohl zu IGF-1R als auch zu IGFBP4 errechnet. Die Wahrscheinlichkeit für einen Gefäßeinbruch in die Blutbahn (nicht Lymphbahnen) stieg mit zunehmendem BMI.
Bei der Untersuchung des Adiponectinrezeptors 1 ergaben sich positive Korrelatio-nen für den Insulinrezeptor, IGFBP4 und IGF-1R. Demnach besteht ein enger Zusammenhang zwischen dem Insulinsignalweg und der Expression des Adiponectinrezeptors 1. Für den Adiponectinrezeptor 2 stellten sich direkte Zusam-menhänge mit dem Einbruch in Blut- und Lymphgefäße heraus.

In der Zusammenschau der Befunde ergibt sich eine Assoziation zwischen dem menopausalem Status und der intratumoralen Genexpression von ERalpha und STS. R1 scheint mit dem intratumoralen Insulinsignalweg in Verbindung zu stehen, wogegen R2 mit zunehmender Invasivität des Tumors korrelierte. Diese Ergebnisse machen unterschiedliche Funktionen der beiden Rezeptoren wahrscheinlich.

Translation of the abstract (English)

Objective: Adipositas increases breast cancer risk in postmenopausal women. This is in part due to elevated non-glandular aromatase activity, resulting in higher estradiol serum levels. Another linkage of these associations seems to be Adiponectin, an insulin sensitizer, reducing insulin resistance.
In this study, we analysed the receptor expression of components of the intra-tumoral estrogen system as well as insulin/IGF receptor expression in breast cancer specimen. Furthermore we investigated the insulin resistance and the receptor expression of Adiponectin.

Methods: Breast cancer tissue and fasting serum were collected from 26 female pa-tients. After microdissection of the frozen samples, RNA was isolated, and expres-sion of estrogen receptor (ER) alpha, ERbeta1, ERbeta2, CYP19 aromatase, steroid sulfatase, insulin receptor, IGF1R, IGF2R, IGFBP4, AdipoR1 and AdipoR2 was measured on mRNA level by means of real time PCR. Fasting estradiol serum levels, fasting insulin, glucose and C-peptide serum serum levels were analysed by ELISA. Insulin resistance was calculated using the HOMA model.

Results: Post-menopausal women older than 70 years exhibited a significantly higher expression both of steroid sulfatase and ERalpha than pre-menopausal women younger than 50 years. A significant inverse correlation between ERalpha and ERbeta2 expression was identified in invasive breast cancer specimen. Still we identified a significant positive correlation between body mass index (BMI) and vascular invasion. Furthermore we found a strong positive correlation between insulin receptor, IGFBP4 and IGF1R and AdipoR1, but not AdipoR2. By contrast, AdipoR2 expression significantly correlated with vascular and lymphovascular invasion of breast cancer.

Conclusion: We propose an association between menopausal status and the intra-tumoral expression of steroid sulfatase and ERalpha. As AdipoR1 seems to correlate with the intratumoral insulin signalling system whereas AdipoR2 correlated with invasiveness, we assume different functions of the two adiponectin receptors in breast cancer.
Our observation that BMI was associated with invasiveness supports the hypothesis that metabolic factors are able to affect essential features of breast cancer.

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