Östrogenabhängige Regulation der Expression des Gens icb-1 in verschiedenen hormonabhängigen gynäkologischen Malignomen

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	23 April 2010
Referee:	PD Dr. Oliver Treeck
Date of exam:	29 March 2010
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Schwerpunkt Frauenheilkunde)
Keywords:	icb-1, Differenzierung, ERE, Östrogen, Östrogenrezeptoren, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, differentiation, estrogen-response-element, estrogen, estrogen-receptor, breast cancer, ovarian cancer
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	14032

Abstract (German)

Icb-1, ein humanes Gen, wurde im Vorhinein als Gen beschrieben, das an der Differenzierung beteiligt ist – z.B. von Lymphozyten und dem Endometriumkarzinom. In der Promotorregion des Gens icb-1 konnte jetzt ein nur in zwei Basen von der Konsensusequenz abweichendes putatives ERE (estrogen-response-element) gefunden werden. Die Zusammenhänge zwischen der Östrogenwirkung und der icb-1-Expression in ...

Abstract (German)

Icb-1, ein humanes Gen, wurde im Vorhinein als Gen beschrieben, das an der Differenzierung beteiligt ist – z.B. von Lymphozyten und dem Endometriumkarzinom. In der Promotorregion des Gens icb-1 konnte jetzt ein nur in zwei Basen von der Konsensusequenz abweichendes putatives ERE (estrogen-response-element) gefunden werden. Die Zusammenhänge zwischen der Östrogenwirkung und der icb-1-Expression in gyn. Malignomen untersucht werden, da Östrogene bei der zellulären Differenzierung eine Rolle spielen. Mittels realtime-PCR konnte in allen untersuchten Krebszelllinien, je zwei der Mamma (MCF-7 und SK-BR-3) und dem Ovar (OVCAR-3 und SK-OV-3) entstammend, nach 24h-Stimulation mit Östrogen eine erhöhte Expression von icb-1 im Vergleich zu den nicht-stimulierten Zellen nachgewiesen werden. Selektive Agonisten an den Rezeptortypen (PPT und DPN) führten nicht zu einem Ergebnis, welches die Expressionsänderung von icb-1 einem Rezptortyp zuorndet. Dennoch ist bemerkenswert, dass bei den ERα-exprimierenden MCF-7-Zellen der Mamma die Stimulation mit PPT wie auch mit DPN zu einem eindrucksvollen Anstieg des mRNA-Levels von icb-1 führt, der sich genau entgegengesetzt bei den ERα-exprimierenden OVCAR-3-Zellen des Ovars zeigt. Durch Zugabe von Zykloheximid, das die Proteinsynthese der Zellen hemmt, konnte der vorher nachgewiesene Effekt der Östrogenstimulation aufgehoben werden, weshalb am ehesten von einem sekundären Weg der Transkriptionsänderung auszugehen ist - und nicht von einer direkten ERE-abh. primären Aktivierung. Auch in Proben aus gesunder und maligne transformierter Brustdrüse sowie Ovarialkarzinomzellen konnte die Expression von icb-1 nachgewiesen werden. Die Expression des Differenzierungs-assoziierten Gens icb-1 wird nach den Ergebnissen dieser Arbeit also durch die Stimulation mit E2 deutlich gesteigert. Diese Effekte werden auf noch nicht vollständig geklärte Weise durch die Östrogenrezeptortypen vermittelt.

Translation of the abstract (English)

icb-1 (C1orf38) is a human gene initially described by our group to be upregulated during in vitro differentiation processes of endometrial adenocarcinoma and leukemia cells triggered by different stimuli. We now report presence of a putative imperfect estrogen response element (ERE) in the promoter of icb-1 gene. Given that estrogens are known to regulate cellular differentiation processes of ...

Translation of the abstract (English)

icb-1 (C1orf38) is a human gene initially described by our group to be upregulated during in vitro differentiation processes of endometrial adenocarcinoma and leukemia cells triggered by different stimuli. We now report presence of a putative imperfect estrogen response element (ERE) in the promoter of icb-1 gene. Given that estrogens are known to regulate cellular differentiation processes of hormone-dependent tissues, we studied whether expression of icb-1 would be regulated by 17-beta (beta) estradiol in breast and ovarian cancer cells. As examined by means of real time PCR, treatment with 17-beta estradiol for at least 24h resulted in a significant increase of icb-1 transcript levels in ERalpha-positive MCF-7 breast cancer and OVCAR-3 ovarian cancer cells, and also in ERalpha-negative SK-BR-3 and SK-OV-3 cells. Upregulation of icb-1 transcript levels was also observed after treatment with specific ERalpha-agonist PPT in MCF-7, but not in OVCAR-3 ovarian cancer cells. Treatment with cycloheximide totally inhibited estrogen effects suggesting that activation of icb-1 gene expression is no ERE-dependent early response but a secondary event requiring protein synthesis. In vivo we could prove the expression of icb-1 in breast, breast cancer and ovarian cancer cells. The results of this study demonstrate that transcript levels of differentiation-associated gene icb-1 are estrogen-responsive in breast and ovarian cancer cells in an ER-dependent manner.

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