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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-180022
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.18002
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 29 November 2010 |
| Referee: | PD Dr. Beate Winner |
| Date of exam: | 14 October 2010 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Neurologie |
| Interdisciplinary Subject Network: | Not selected |
| Keywords: | Parkinson-Syndrom, Dopaminagonisten, 5-HT2B-Rezeptor, Echokardiographie, restriktive Valvulopathie, Parkinson's disease, dopamine agonists, 5-HT2B-receptor, echocardiography, restrictive valvulopathy |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 18002 |
Abstract (German)
Das Parkinson-Syndrom, benannt nach seinem Entdecker, dem Londoner Arzt Dr. James Parkinson, ist klinisch durch die motorischen Kardinalsymptome Rigor, Tremor, Akinese und posturale Instabilität gekennzeichnet. Den motorischen Symptomen liegt neuropathologisch eine Degeneration der dopaminergen Neurone der Substantia nigra pars compacta (SNc) des Mittelhirnes zu Grunde, die zu einem Dopaminmangel ...
Abstract (German)
Das Parkinson-Syndrom, benannt nach seinem Entdecker, dem Londoner Arzt Dr. James Parkinson, ist klinisch durch die motorischen Kardinalsymptome Rigor, Tremor, Akinese und posturale Instabilität gekennzeichnet. Den motorischen Symptomen liegt neuropathologisch eine Degeneration der dopaminergen Neurone der Substantia nigra pars compacta (SNc) des Mittelhirnes zu Grunde, die zu einem Dopaminmangel im Striatum führt.
Das idiopathische Parkinson Syndrom (IPS) ist die häufigste Form des Parkinsonsyndroms und gehört zu den häufigsten Erkrankungen des zentralen Nervensystems und ist nach dem Morbus Alzheimer die zweit häufigste neurodegenerative Erkrankung (McDonald et al., 2003). Das Manifestationsalter liegt zwischen 50 und 79 Jahren, mit einem mittleren Alter bei Krankheitsbeginn zwischen 58 und 62 Jahren, wobei Frauen und Männer annähernd gleich häufig betroffen sind (Müller, 2002).
Die Ursache des IPS ist weitgehend ungeklärt. Es konnten verschiedene Risikofaktoren definiert werden. Steigendes Alter ist als größter Risikofaktor für die Entwicklung des IPS anzusehen. Es ist bekannt, dass mit zunehmendem Patientenalter immer mehr Neurone im ZNS untergehen, somit auch in der SN. Dabei handelt es sich jedoch nicht ausschließlich um dopaminerge Neurone der SNc. McGeer konnte zeigen, dass mit steigendem Alter die Tyrosinhydroxylase-Aktivität als limitierender Faktor bei der Umwandlung von Tyrosin zu Dopamin vermindert ist, wodurch Dopamin in geringerer Konzentration zur Verfügung steht (McGeer, 1971).
Trotz Einführung der Therapie mit L-Dopa und der damit verbundenen steigenden Lebenserwartung der betroffenen Patienten ist die Überlebenszeit von IPS Patienten gegenüber gleichaltrigen Kontrollpersonen signifikant vermindert (D'Amelio et al., 2006).
In der Therapie der motorischen Defizite des idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS) finden unterschiedliche Dopaminagonisten (DA) Anwendung im klinischen Alltag. Chemisch differenziert werden zwei Klassen von Dopaminagonisten: zum Einen die Ergotalkaloide, zu denen insbesondere die Substanzen Pergolid, Lisurid, Cabergolin, Bromocriptin und α-Dihydroergocryptin zählen. Zum Anderen die Non-Ergotalkaloide mit den Wirkstoffgruppen Apomorphin, Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin und Piribedil.
Aktuell werden verschiedene DA in der Therapie des IPS eingesetzt. Bislang konnten mindestens 5 Rezeptorsubtypen der Dopaminrezeptoren beschrieben werden (D1-5). Die pharmakologische Einteilung erfolgt auf Grund der Struktur in zwei Hauptfamilien: Typ D1 (D1, D5) und D2 (D2-D4). DA wirken vorwiegend auf D2-Rezeptoren. Die Zusammenhänge zwischen Rezeptorsubtyp, DA und klinischem Nutzen werden kontrovers diskutiert, ferner wirken manche DA auch auf andere Rezeptoren.
Die genannten DA wirken als hochpotente Agonisten auf den Serotonin-Rezeptorsubtyp 5-HT2B. Dieser Rezeptorsubtyp wird unter anderem in großer Zahl auf Herzklappen exprimiert. Eine Aktivierung induziert die Mitogenese mit konsekutiver Myofibroblastenproliferation, wobei es zu einer Fibrosierung der Herzklappen bei intakt bleibender Klappenstruktur kommen kann (Fitzgerald et al., 2000, Rothman et al., 2000). Zu den Medikamenten, die über diesen Mechanismus die Herzklappen schädigen können, gehören auch die Migränemittel Ergotamin und Methylergonovin, sowie die Anorektika Fenfluramin und Dexfenfluramin (Fitzgerald et al., 2000). Darüber hinaus sind die fibrotischen Veränderungen identisch mit denen, die bei einem serotonin-produzierenden Karzinoid-Tumor beobachtet werden können (Møller et al., 2003).
In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden die transthorakalen Echokardiographien von insgesamt 66 Patienten mit bekanntem IPS nach den Kriterien der „American Society of Echocardiography“ ausgewertet und ausgewählte klinische Parameter, wie Alter, Krankheitsverlauf, sowie Medikamente erhoben. Alle transthorakalen Echokardiographien wurden mit einem Siemens-Sequoia-Gerät von einem Facharzt für Kardiologie durchgeführt.
Die Häufigkeit der restriktiven Valvulopathie wurde bei 66 Patienten mit einem IPS mittels transthorakaler Echokardiographie untersucht. Die Patienten wurden dabei mit Pergolid (n=23), Cabergolin (n=22), Pramipexol (n=4), Ropinirol (n=6) oder L-Dopa (n=11) behandelt. In der Pergolidgruppe wurde bei fünf Patienten (22%), in der Cabergolingruppe bei vier Patienten (18%) eine restriktive Valvulopathie diagnostiziert. Kein Hinweis für eine restriktive Valvulopathie fand sich bei den 21 Patienten, die entweder mit L-Dopa oder mit einem Non-Ergot-Dopaminagonisten behandelt wurden. Der Unterschied zwischen der Kumulativdosis und der Expositionsdauer der betroffenen und nicht betroffenen Patienten war lediglich hinsichtlich der Expositionsdauer in der Pergolidgruppe statistisch signifikant. Es gab keinen Unterschied hinsichtlich des Alters der betroffenen und nicht betroffenen Patienten. Herzklappeninsuffizienzen waren in der Pergolid- und Cabergolingruppe häufiger nachweisbar. Die Mitralklappe war in der Ergot-Gruppe häufiger betroffen als in der Non-Ergot- und L-Dopa-Gruppe. Eine Herzklappeninsuffizienz zweiten oder dritten Grades trat in der Non-Ergot-Gruppe häufiger als in der L-Dopa-Gruppe auf. Die Beobachtung, dass restriktive Valvulopathien lediglich bei den Ergot-Dopaminagonisten Pergolid und Cabergolin in Erscheinung traten, könnte durch die Tatsache zu erklären sein, dass beide Substanzen hochpotente Agonisten des Serotonin-Rezeptorsubtyp 5-HT2B sind. 5-HT2B-Rezeptoren werden insbesondere auf Herzklappen exprimiert, wobei deren Aktivierung eine Mitogenese mit konsekutiver Myofibroblastenproliferation bewirkt, was pathophysiologisch eine Fibrosierung der Herzklappen bewirken kann.
Diese Ergebnisse weisen im Einklang mit bisher publizierten Studien auf ein erhöhtes Risiko einer restriktiven Valvulopathie bei Patienten mit einem idiopathischen Parkinsonsyndrom hin, die mit Cabergolin oder Pergolid behandelt wurden.
Translation of the abstract (English)
The Parkinson's disease, named after his discoverer, the London doctor Dr. James Parkinson, is clinical characterized by the motor cardinal symptoms rigor, tremor, akinesia and postural instability. A degeneration of the dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNc) of the midbrain which leads to a deprivation of dopamine in the striatum and is the cause for the ...
Translation of the abstract (English)
The Parkinson's disease, named after his discoverer, the London doctor Dr. James Parkinson, is clinical characterized by the motor cardinal symptoms rigor, tremor, akinesia and postural instability. A degeneration of the dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNc) of the midbrain which leads to a deprivation of dopamine in the striatum and is the cause for the neuropathological motor symptoms.
The idiopathic Parkinson's syndrome (IPS) is the most frequent form of the Parkinson's disease and belongs to the most frequent illnesses of the central nervous system and is after Morbus Alzheimer the second most frequent neurodegenerative illness (McDonald et al., in 2003). The manifestation age lies between 50 and 79 years, with a middle age of illness beginning between 58 and 62 years. Men and women are equally affected (Müller, in 2002).
The cause of the IPS is widely unsettled. Different risk factors could be defined. Rising age is one of the biggest risk factor in the development of IPS. With increasing patient's age more and more neurons perish in the CNS, therefore also in the SN. Nevertheless, besides, it concerns not exclusively dopaminergic neurons of the SNc. McGeer could show that with rising age the tyrosine hydroxylase activity is decreased as a limiting factor by the change by tyrosine to dopamine by which dopamine is available in lower concentration (McGeer, in 1971).
In spite of introduction of the therapy with L-dopa and with the linked rising life expectancy of the affected patients the survival time is significantly decreased by patients with IPS compared to people of the same age (D'Amelio et al., in 2006).
In the treatment of motoric deficits within idiopathic Parkinson’s syndrome (IPS) different dopamine agonists (DA) are commonly used in daily practice. DA can be subdivided chemically in two categories: ergotalkaloids including pergolide, lisuride, cabergoline, bromocriptine and α-dihydroergocryptine and the non-ergotalkaloids comprising the active substance group apomorphine, pramipexole, ropinirole, rotigotine and piribedil.
Currently there are used different DA in the therapy of the IPS. Up to now at least 5 receptor subtypes of dopamine receptors could be described (D1-5). The pharmacologic division is divided in two main families according to the effective structure: type D1 (D1, D5) and D2 (D2-D4). DA work mainly on D2 receptors. The connections between receptor subtype, DA and clinical use are discussed controversially. On the other hand DA also work on other receptors.
The so called DA work as highly potent agonists on the serotonine receptor subtype 5-HT2B. Among the rest, this receptor subtype is expressed in high quantity on heart flaps. An activation induces the mitogenesis with consecutive myofibroblast proliferation and gives rise to fibrosis of the heart flaps with a remaining sound flap structure (Fitzgerald et al., in 2000, Rothman et al., in 2000). The migraine remedy ergotamine and methylergonovine, as well as the anorectic remedies fenfluramine and dexfenfluramine are part of a drug group which can damage the heart flaps according the described mechanism (Fitzgerald et al., in 2000). In addition, the fibrotic changes are identical to those which can be observed in patients with a serotonine producing carcinoid tumour (Møller et al., in 2003).
Different studies could have proved an emerging fibrosis of heart valves during pergolide treatment of IPS patients and have induced a controversial discussion regarding the therapeutic security of dopamine agonists towards heart alternations. Single case reports of heart valve alternations and heart valve insufficiency gave rise to the assumption of a pathophysiological relation between heart valve fibrosis and ergot dopamine agonists. The present study deals with the question of an existing relation between treatment of ergot dopamine agonists and valvulopathy.
Therefore in this present retrospective study we performed transthoracic echocardiography on 66 patients with diagnosed IPS according to the criteria of the “American Society of Echocardiography”. Performance was analyzed regarding the clinical parameters of age, course of disease and medical treatment. All transthoracic echocardiographies have been performed with a Siemens Sequoia device by a medical specialist in cardiology.
The frequency of restrictive valvulopathy has been analyzed in 66 patients with diagnosed IPS. Patients got treatment with pergolide (n=23), cabergoline (n=22), pramipexole (n=4), ropinirole (n=6) or L-dopa (n=11). In the pergolide group five patients (22%), in the cabergoline group four patients (18%) were diagnosed with restrictive valvulopathy. No evidence of restrictive valvulopathy was found in the 21 patients treated with L-dopa or other non-ergot dopamine agonists. The difference between cumulative dosage and exposition period of affected and non-affected patients was merely significant in the pergolide group regarding the exposition period. No significance was detected regarding the age of affected and non-affected patients. Heart valve insufficiency was detected more frequently in pergolide and cabergoline group. The mitral valve was affected more frequently in the ergot group than in the non-ergot and L-dopa group. Heart valve insuffiency of second or third degree occurred more frequently in the non-ergot group than in the L-dopa group.
The observation that restrictive valvulopathies occured only in the test group with the ergot dopamine agonists pergolide and cabergoline could be to be explained by the fact that both substances are highly potent agonists of the serotonine receptor subtype 5-HT2B. 5-HT2B receptors are expressed particular on heart flaps and their activation causes a mitogenesis with consecutive myofibroblasts proliferation which can cause pathophysiologically a fibrosis of the heart flaps.
The results are in accord with recent published studies showing an increased risk of restrictive valvulopathy in patients with idiopathic Parkinson's syndrome that are treated with cabergoline or pergolide.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 08:00
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