In familial and sporadic forms of Parkinson disease (PD), alpha-synuclein pathology is present in PD brains in the brain stem nuclei and olfactory bulb (OB) long before Lewy bodies are detected in the substantia nigra. The OB is an active region of adult neurogenesis, where newly generated neurons physiologically integrate. While accumulation of wildtype alpha-synuclein is one of the pathogenic hallmarks of non-genetic forms of PD, the A30P alpha-synuclein mutation results in an earlier disease onset and a severe clinical phenotype. Here, we study the regulation of adult neurogenesis in the subventricular zone (SVZ)/OB system in a tetracycline suppressive (tet-off) transgenic model of synucleinopathies, expressing human mutant A30P alpha-synuclein under the control of the calcium/calmodulin dependent kinase 2 alpha (CaMK) promoter. In A30P transgenic mice alpha-synuclein was present at the site of integration in the glomerular cell layer of the OB. Without changes in proliferation in the SVZ, significantly fewer newly generated neurons were observed in the OB granule cell and glomerular layers of A30P transgenic mice compared to controls, most likely due to increased cell death. By tetracycline dependent abrogation of A30P alpha-synuclein expression OB neurogenesis and programmed cell death was restored to control levels.
Our results indicate that using A30P conditional (tet-off) mice, A30P alpha-synuclein has a negative impact on olfactory neurogenesis and suppression of A30P alpha-synuclein enhances survival of newly generated neurons. This finding suggests that interfering with alpha-synuclein pathology can rescue newly generated neurons, possibly leading to new targets for therapeutic interventions in synucleinopathies.

In familiären und idiopathischen Formen des Morbus Parkinson wird früh im Verlauf der Erkrankung pathologische alpha-Synuclein Akkumulation im Bulbus Olfaktorius gefunden. Während die Akkumulation der Wildtypform des präsynaptischen Proteins alpha-Synuclein ein Kennzeichen des idiopathischem Parkinsonsyndroms ist, zeigen Patienten mit einer A30P Punktmutation im alpha-Synuclein Gen einen frühen Krankheitsbeginn sowie einen fulminanten klinischen Verlauf. Im Bulbus Olfaktorius integrieren täglich physiologisch neu gebildete Nervenzellen durch adulte Neurogenese.
Diese Arbeit untersucht die Veränderung der adulten Neurogenese in der subventrikulären Zone und dem Bulbus Olfaktorius in einem, durch Doxycyclin regulierbaren (tet-off) Mausmodell für Synucleinopathien. Humanes A30P alpha-Synuclein wird unter der Kontrolle des Kalzium/Calmodulin- abhängigen Protein Kinase II alpha (CaMK)-Promoters überexprimiert.
In A30P alpha-Synuclein exprimierenden Tieren fand sich alpha-Synuclein im Bulbus Olfaktorius insbesondere in der Glomerulärzellschicht. Die Analyse der adulten Neurogenese zeigte keine Unterschiede bzgl. der Proliferation in der SVZ jedoch eine reduzierte Zahl neuer Neurone in der Granulärzellschicht sowie weniger dopaminerge Neurone in der Glomerulärzellschicht. In diesen Regionen findet sich vermehrt Programmierter Zelltod. Durch Unterdrückung der alpha-Synuclein Expression mit Doxycyclin konnte diese Reduktion der adulten Neurogenese verhindert werden.
Diese Resultate zeigen unter Expression von A30P alpha-Synuclein eine reduzierte adulte Neurogenese im Bulbus Olfaktorius. Eine Unterdrückung der alpha-Synuclein Expression fördert das Überleben der integrierenden neu gebildeten Zellen. Folglich könnnte die Modulation alpha-Synuclein assoziierter Pathologie neu gebildete Nervenzellen retten und dadurch eine zur adulten Neurogenese komplementäre therapeutische Strategie darstellen.